以微脂粒劑型包覆水溶性抗癌藥物Irinotecan之探討

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研究生：	陳世昌
論文名稱：	以微脂粒劑型包覆水溶性抗癌藥物Irinotecan之探討
指導教授：	朱一民 I-Ming Chu
口試委員:
學位類別：	碩士 Master
系所名稱：	工學院 - 化學工程學系 Department of Chemical Engineering
論文出版年：	2001
畢業學年度：	89
語文別：	中文
論文頁數：	63
中文關鍵詞：	微脂粒、pH梯度、抗癌藥物
外文關鍵詞：	Irinotecan, remote loading
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Irinotecan (CPT-11)為一種有效的抗癌藥物，目前臨床上被應用於直腸癌的治療。但因為Irinotecan在血液中的生理pH值環境下，易行水解反應，而失去抗癌活性 ; 並且會有嚴重的副作用(如延遲性腹瀉)產生，造成臨床上極大的困擾。因此本研究之目的，即在不改變藥物任何化學結構下，以微脂粒包覆Irinotecan，來改進現今所使用的給藥方式。
本研究是利用實驗室所發展的各種微脂粒配方，以建立pH梯度的方式，將藥物載入微脂粒中。在進行藥物包覆時，探討不同操作條件對包覆效率的影響，實驗結果發現，在1ml、脂質濃度15mM(包覆檸檬酸液濃度為500mM)的微脂粒溶液、在加入1ml、1000mM的氫氧化鈉溶液(產生的pH值為3.8)及1ml、1mg/ml Irinotecan的條件下，對於EPC/Cholesterol(1 : 0.3 ;莫耳比)與EPC/Cholesterol/ DSPE-PEG-2000微脂粒(1 : 0.3 : 0.05;莫耳比)而言，包覆效率都可達95%以上。

利用改變微脂粒組成(如添加負電脂質)或包覆dextran sulfate於微脂粒的內水相中等方法，都能減緩在37℃水浴下藥物的釋放速率。

目  錄
第一章 研究動機與目的        1

第二章 文獻回顧      5

  2-1 Irinotecan (CPT-11)    5

    2-1-1 Irinotecan的發展史 5

    2-1-2 Irinotecan的結構與作用機制 6

  2-2 微脂粒 6

    2-2-1 微脂粒的簡介       6

    2-2-2 微脂粒的組成       7

    2-2-3 微脂粒的結構       10

    2-2-4 微脂粒的分類       11

    2-2-5 微脂粒的相轉移     13

    2-2-6 潛藏式微脂粒       14

  2-3 微脂粒包覆Irinotecan的探討     15

  2-4 pH gradient與微脂粒包覆        17

第三章 實驗藥品與方法        20

  3-1 實驗藥品與儀器 20

    3-1-1實驗藥品    20

    3-3-2 實驗儀器   21

  3-2 實驗方法       22

    3-2-1 微脂粒的製備       22

    3-2-2 利用pH梯度進行Irinotecan的包覆     22

    3-2-3 微脂粒對Irinotecan的釋放探討       23

    3-2-3 沈澱實驗   24

  3-3 分析方法       25

    3-3-1 粒徑的測量 25

    3-3-2 包覆效率的測定     25

    3-3-3 Sephadex TMG75 Fine層析管(2□12)取樣範圍的決定     26

    3-3-4 包覆體積的估算     26

第四章 結果與討論    28

  4-1 微脂粒對Irinotecan的包覆探討   29

    4-1-1 不同酸液對包覆效率的影響   29

    4-1-2 不同共浴溫度及時間對包覆效率的影響 29

    4-1-3 不同檸檬酸液濃度對包覆效率的影響   30

    4-1-4 不同濃度的氫氧化鈉溶液對包覆效率的影響     32

    4-1-5 不同Irinotecan濃度對包覆效率的影響 33

  4-2 微脂粒對Irinotecan的釋放分析   34

    4-2-1 不同脂質組成的微脂粒對Irinotecan釋放的影響 34

    4-2-2 添加負電磷脂質對Irinotecan釋放的影響       35

    4-2-3 添加Dextran sulfate對Irinotecan釋放的影響  36

  4-3 Irinotecan與Dextran sulfate的沈澱反應  37

第五章 結論與未來展望        55

第六章 參考文獻      57

圖 目 錄

圖2-1 Irinotecan的化學結構式 4

圖2-2磷質脂的化學結構        9

圖2-3 膽固醇的化學結構       9

圖2-4微脂粒的結構    10

圖2-5不同型態的微脂粒        12

圖2-6脂雙層膜在經過相轉移溫度時結構改變的示意圖      13

圖2-7潛藏式微脂粒躲避調理素吸附之示意圖      14

圖2-8 CPT-11水解形成SN-38    15

圖2-9 pH gradient造成藥物由膜的外側擴散至內側        18

圖4-1 EPC/Cholesterol(1:0.3;莫耳比)微脂粒在不同酸液下的包覆效率      38

圖4-2 40oC下，不同微脂粒組成在不同共浴時間的包覆效率 39

圖4-3 60oC下，不同微脂粒組成在不同共浴時間的包覆效率 40

圖4-4不同微脂粒組成在不同檸檬酸液濃度的包覆效率      41

圖4-5不同微脂粒組成在不同氫氧化鈉溶液濃度的包覆效率  42

圖4-6 EPC/Cholesterol(1:0.3)微脂粒在不同Irinotecan濃度下的包覆效率   43

圖4-7 37oC下，不同脂質組成的微脂粒對Irinotecan包覆率隨時間變化的影響         44

圖4-8不同脂質組成的微脂粒隨時間的粒徑變化    45

圖4-9 37oC下，在脂質組成中不同比例(莫耳比) 的DMPG，對Irinotecan包覆率隨時間變化的影響        46

圖4-10 37oC下，不同Dextran sulfate的添加量對Irinotecan包覆率隨時間變化的影響 47

 表 目 錄

表2-1 常見的磷脂質種類       8

表4-1不同檸檬酸液濃度下EPC/Cholesterol微脂粒所包覆的體積、氫離子及Irinotecan莫耳數之估算     48

表4-2不同檸檬酸液濃度下EPC/Cholesterol/DSPE-PEG-2000微脂粒所包覆的體積、氫離子及Irinotecan莫耳數之估算       49

表4-3不同氫氧化鈉濃度下EPC/Cholesterol微脂粒的包覆體積及微脂粒內、外Irinotecan濃度之估算     50

表4-4不同氫氧化鈉濃度下EPC/Cholesterol/DSPE-PEG-2000微脂粒的包覆體積及微脂粒內、外Irinotecan濃度之估算       51

表4-5不同Irinotecan濃度下EPC/Cholesterol微脂粒所包覆的體積、氫離子及Irinotecan莫耳數之估算   52

表4-6不同Dextran sufate濃度下EPC/Cholesterol/DSPE-PEG-2000微脂粒的包覆體積及微脂粒內部Irinotecan濃度之估算   53

表4-7. 混合不同重量比的Irinotecan和Dextran sulfate所產生的沈澱比率   54

附 錄

附錄一Irinotecan濃度與HPLC積分面積之校正曲線 61

附錄二(A)積分儀之參數 (B) Irinotecan 的HPLC分析圖    62

附錄三 1 ml包有Irinotecan的微脂粒溶液過Sephadex TMG-75 Fine填充層析管(2□12cm)所得螢光強度與流出體積的關係圖 63

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