肌肉質量、品質和功能的逐漸喪失，是肌肉萎縮相關疾病的常見特徵。例如老年人的肌少症（sarcopenia）與癌症患者的惡病質（cachexia）都是造成肌肉萎縮的疾病之一。在細胞層面，導致肌肉退化的主要原因之一是蛋白質衡定失調，也就是蛋白質品質控制能力的下降。儘管蛋白質恆定在肌肉病理中扮演關鍵角色，但其在肌肉細胞中失衡的根本原因仍不清楚。眾多文獻中提到患病肌肉中常見粒線體功能障礙的現象，這可能暗示著粒線體功能受損可能與蛋白質衡定功能下降之間存在潛在關聯。在我們的研究中，我們利用斑馬魚肌肉萎縮模型探討粒線體的品質控制信號—Sirt1-UPRmt—在維持蛋白質恆定與肌肉質量中的作用。我們發現，糖皮質激素處理會誘導隨典型的肌肉萎縮現象, 同時也伴隨著蛋白質恆定的失調。重要的是，此處理會誘發調控粒腺體品質的UPRmt 基因表達。透過抑制 Sirt1-UPRmt 訊號，我們從加劇的肌肉病理特徵得知Sirt1-UPRmt 是一個重要的肌肉退化的調控者。透過基因定量去分析跟粒線體代謝的相關基因，我們發現cpt1b這個參與粒線體脂肪酸代謝的基因為Sirt1-UPRmt通路的下游靶點。在糖皮質激素處理的斑馬魚中抑制 cpt1b 活性，會導致嚴重的肌纖維損傷與蛋白質恆定失調，這證明了Sirt1-UPRmt透過調控cpt1b調節脂肪酸代謝，進而影響蛋白質的恆定。在此反應中，粒線體脂肪酸氧化產生的活性氧（ROS）作為訊號分子能夠作為輕微的壓力刺激細胞維持蛋白質的衡定，進而保護肌肉質量。總結來說，我們的研究揭示了一種新穎的壓力反應訊號機制調控著粒線體脂肪酸代謝，對於在肌肉萎縮模式下維持肌肉蛋白衡定至關重要。本研究首次證實，粒線體壓力反應在維持肌肉細胞蛋白質衡定中扮演關鍵角色。鑒於目前缺乏有效的肌肉萎縮治療方法，我們的研究成果可能為這些肌肉萎縮疾病提供新的治療策略。

Progressive loss of muscle mass, quality, and strength characterizes muscular atrophy disorders, such as sarcopenia in the elderly and cachexia in cancer patients. A major contributor is the decline of proteostasis, but its underlying cause remains unclear. Mitochondrial dysfunction is commonly observed in diseased muscle, suggesting a link to proteostasis disruption.
Using a zebrafish model of muscular atrophy, we investigated the role of the mitochondrial stress response pathway Sirt1-UPRmt in proteostasis and muscle maintenance. Glucocorticoid treatment induced Sirt1-UPRmt gene expression, along with muscle atrophy and proteostasis defects, while suppression of this pathway exacerbated the pathology. Transcriptomic analysis identified cpt1b, a key gene in mitochondrial fatty acid oxidation, as a downstream effector. Inhibiting Cpt1b in glucocorticoid-treated fish caused severe muscle damage and impaired proteostasis, indicating its essential role.
Mechanistically, mitochondrial fatty acid oxidation–derived ROS triggers a protective mitohormesis response, supporting proteostasis via Sirt1-UPRmt signaling. Our findings reveal a novel stress-responsive mechanism crucial for muscle preservation under atrophic conditions and suggest new therapeutic strategies for muscle-wasting diseases.