生物可分解性陽離子型高分子載體之合成及應用在基因傳遞之研究

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研究生：	楊琮富 Tsung-Fu Yang
論文名稱：	生物可分解性陽離子型高分子載體之合成及應用在基因傳遞之研究
指導教授：	金惟國 Wei-Kuo Chin
口試委員:
學位類別：	博士 Doctor
系所名稱：	工學院 - 化學工程學系 Department of Chemical Engineering
論文出版年：	2004
畢業學年度：	93
語文別：	中文
論文頁數：	182
中文關鍵詞：	陽離子型高分子、基因傳遞、生物可分解性、載體、轉染、細胞毒性
外文關鍵詞：	cationic polymer, gene delivery, biodegradable, carrier, transfection, cytotoxicity
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本研究目的在設計及合成低細胞毒性的生物可分解性陽離子型高分子載體，使其能夠與帶負電荷的質體DNA分子藉由靜電作用力自組裝地形成奈米尺度的複合體，並藉由電泳膠片分析、粒徑分析儀、表面電位儀與原子力顯微鏡分析，探討此複合體在緩衝溶液中的相關物理化學性質，並觀察在限制核酸內切脢作用下，合成之高分子載體能否有效地保護質體DNA。為了評斷所合成之高分子載體是否適合作為基因傳遞載體，在體外試驗中，我們分析此高分子/DNA複合體在293細胞或COS-7細胞中的轉染能力及其對細胞存活率的影響。
首先藉由離胺酸的衍生物合成出在高分子主鏈以及側鏈上分別帶有胺基官能基的兩種聚胺基甲酸酯N-methyldiethanolamine-
diethylethylenediamine polyurethane (DEDA-PU)以及Ethambutol
-diethylethylenediamine polyurethane (BUDA-PU)。合成之聚胺基甲酸酯主鏈結構中間隔地分布的PEG鏈段，使其在水溶液中可以快速地裂解，因此在生理環境下，此高分子化合物載體/DNA複合體在細胞中，可經由水解，釋放出質體DNA，減少因載體本身對細胞所可能導致的累積性毒害(cumulative cytotoxic effect)，並且能夠在48小時內成功地轉染哺乳動物類細胞。DEDA-PU與質體DNA(pCMV-βgal) 在重量比為50/1時，形成一粒徑為103 nm及表面電位為9 mV的複合體，在293細胞中DEDA-PU/質體DNA複合體在重量比為50/1時所產生的轉染結果，能夠比得上Poly(2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)/質體DNA複合體在重量比為1/1時的最佳轉染效率，轉染效率約為8 % (約有800個細胞有轉染表現)。而BUDA-PU/pCMV-βgal複合體的重量比為200/1時，複合體的粒徑為109 nm及表面電位為32 mV，在COS-7細胞中BUDA-PU/質體DNA複合體在重量比為200/1時，轉染效率約為21 % (約有2100個細胞有轉染表現)，較Polyethylenimine/質體DNA複合體(重量比1/1)對於COS-7細胞的最佳轉染數效率(約1200個細胞有轉染表現)還來得高。
此外，藉由天門冬胺酸的衍生物合成出在高分子主鏈上帶有三級胺及側鏈帶有一級胺官能基的新型聚酯高分子(amine-containing polyester，A-PE)。基本上A-PE與質體DNA所形成的複合體在重量比為20/1時，可形成粒徑為85 nm及表面電位為7 mV之複合體，然而，在一系列的轉染實驗中卻無法得到效果。因此，採用可水解的陽離子型聚酯高分子作為基因載體之應用，仍有待後續研究者再行探討。

第一章 緒論
1-1 前言
1-2 研究方向與目的
第二章 理論與文獻回顧.
2-1基因傳遞系統
2-2病毒性載體
2-3非病毒性載體
2-3-1物理性基因轉染
2-3-2電擊方式的基因轉染
2-3-3化學方式的基因轉染
2-4質體DNA
     2-4-1質體基因的特性
     2-4-2宿主細胞
     2-4-3質體DNA：pCMV- βgal
     2-4-4質體DNA：pCMV-EGFP
2-5非病毒型載體傳遞效率之障礙因素
     2-5-1載體在血液中的穩定性
     2-5-2標的細胞的再吸收
     2-5-3內質體(endosome)的釋放
     2-5-4在細胞質中的安定性與細胞核的輸入
2-6陽離子型高分子載體對細胞的轉染機制
2-7生物可分解性高分子
2-8聚胺基甲酸酯
第三章 實驗內容
3-1實驗設備
3-2分析儀器
3-3藥品
3-4實驗流程大綱
3-5高分子載體之合成
3-6質體DNA(pCMV-βgal)的製備
     3-6-1菌株保存與保養
     3-6-2宿主細胞E.coli DH5α之製備
     3-6-3 pCMV-βgal的大量製備
     3-6-4質體DNA的濃度標定
3-7高分子載體/pCMV-βgal複合體之製備及物理化學性質測定
     3-7-1高分子載體/ pCMV-βgal複合體之製備
     3-7-2高分子載體/ pCMV-βgal複合體之粒徑分析
     3-7-3高分子載體/ pCMV-βgal複合體之表面電位分析
     3-7-4高分子載體/ pCMV-βgal複合體之原子力顯微鏡型態分析
     3-7-5電泳分析
3-8高分子載體/pCMV-βgal複合體基因傳遞系統之體外試驗
     3-8-1細胞培養
     3-8-2細胞毒性(cytotoxicity)測試－XTT assay
     3-8-3高分子載體/質體DNA複合體的體外(in vitro)轉染
          效率評估
第四章     N-methyldiethanolamine-diethylethylenediamine polyurethane (DEDA-PU)之合成及其應用在基因傳遞之研究
4-1前言
4-2實驗方法
     4-2-1 N-methyldiethanolamine-diethylethylenediamine polyurethane (DEDA-PU)之合成
     4-2-2質體DNA (pCMV-βgal)的製備
     4-2-3 DEDA-PU在體外仿生理溶液中的水解(In vitro         hydrolytic degradation)測定
     4-2-4 DEDA-PU之酸-鹼滴定分析
     4-2-5 DEDA-PU/pCMV-βgal複合體之製備及物理化學性質
           測定
       4-2-6細胞毒性(cytotoxicity)測試
       4-2-7 轉染實驗
4-3結構鑑定分析
     4-3-1 L-lysine diisocyanate(LDI)單體的結構鑑定
     4-3-2 MDEA-PU和DEDA-PU的結構鑑定
     4-3-3凝膠滲透層析(GPC)
4-4 DEDA-PU在體外仿生理溶液中的水解(In vitro hydrolytic degradation)速率
4-5 DEDA-PU之酸鹼滴定分析
4-6製備質體DNA之探討
4-7 DEDA-PU/pCMV-βgal複合體之物理化學性質分析
     4-7-1 DEDA-PU/pCMV-βgal複合體之粒徑與型態分析
     4-7-2 DEDA-PU/pCMV-βgal複合體之表面電位分析
     4-7-3 DEDA-PU/pCMV-βgal複合體之電泳膠片分析及
安定性分析
4-8細胞毒性測試分析
4-9體外(In vitro)轉染試驗
4-10結論
第五章     Ethambutol-diethylethylenediamine polyurethane (BUDA-PU) 之合成及其應用在基因傳遞之研究
5-1前言
5-2實驗方法
5-2-1 Ethambutol-diethylethylenediamine polyurethane (BUDA-PU) 之合成
5-2-2質體DNA(pCMV-βgal)的製備
      5-2-3 BUDA-PU在體外仿生理溶液中的水解(In vitro hydrolytic degradation)測定
      5-2-4 BUDA -PU之酸-鹼滴定分析
      5-2-5 BUDA-PU/pCMV-βgal複合體之製備及物理化學性質測定
        5-2-6細胞毒性(cytotoxicity)測試
5-2-7 轉染實驗
5-3聚合反應與結構鑑定分析
     5-3-1 ETBU-PU的聚合反應分析
     5-3-2 ETBU-PU和BUDA-PU的結構鑑定
     5-3-3凝膠滲透層析(GPC)
5-4 BUDA-PU在體外仿生理溶液中的水解(In vitro hydrolytic degradation)速率
5-5 BUDA-PU之酸鹼滴定分析
5-6 BUDA-PU/pCMV-βgal複合體之物理化學性質分析
     5-6-1 BUDA-PU/pCMV-βgal複合體之粒徑與型態分析
     5-6-2 BUDA-PU/pCMV-βgal複合體之表面電位分析
     5-6-3 BUDA-PU/pCMV-βgal複合體之電泳膠片分析及
安定性分析
5-7細胞毒性測試分析
5-8體外(In vitro)轉染試驗
5-9 DEDA-PU與BUDA-PU之比較
5-10結論
第六章       含胺基聚酯高分子(amine-containing polyester)
之合成及其應用在基因傳遞之研究
6-1前言
6-2實驗方法
6-2-1 含胺基聚酯高分子(amine-containing polyester)
之合成
6-2-2質體DNA(pCMV-βgal)的製備
      6-2-3 A-PE在體外仿生理溶液中的水解(In vitro hydrolytic degradation)速率
      6-2-4 A-PE/pCMV-βgal複合體之製備及物理化學性質
            測定
        6-2-5細胞毒性(cytotoxicity)測試
6-2-6 轉染實驗
6-3結構鑑定分析
     6-3-1 N-Cbz-L-aspartic anhydride單體的結構鑑定
     6-3-2 Cbz-PE和A-PE的結構鑑定
     6-3-3溶解度測試
     6-3-4凝膠滲透層析(GPC)
6-4熔融聚縮合反應和去保護基反應之分析
6-5 A-PE在體外仿生理溶液中的水解(In vitro hydrolytic degradation)測定速率
6-6 A-PE/pCMV-βgal複合體之物理化學性質分析
     6-6-1 A-PE/pCMV-βgal複合體之粒徑與型態分析
     6-6-2 A-PE/pCMV-βgal複合體之表面電位分析
     6-6-3 A-PE/pCMV-βgal複合體之電泳膠片分析及
           安定性分析
6-7體外(In vitro)轉染試驗與細胞毒性測試
6-8結論
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