感溫性聚異丙基丙醯胺系凝膠藥物載體之製備

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研究生：	王鴻傑
論文名稱：	感溫性聚異丙基丙醯胺系凝膠藥物載體之製備
指導教授：	薛敬和
口試委員:
學位類別：	碩士 Master
系所名稱：	工學院 - 化學工程學系 Department of Chemical Engineering
論文出版年：	2004
畢業學年度：	92
語文別：	中文
論文頁數：	92
中文關鍵詞：	異丙基丙醯胺
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本研究擬以感溫性高分子poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm)為主體，並導入高親水性的poly(acrylic acid) (PAAc)進行改質，並提高AAc所佔比例，以增進PAAc-PNIPAAm共聚合高分子的含水率及柔軟度，並將其製成PAAc-co-PNIPAAm雜亂共聚合體(random copolymer)及PAAc-g-PNIPAAm接枝共聚合體(graft copolymer)兩種結構，線性共聚合體及凝膠粒子兩種型態，以製作一新型的青光眼藥物傳釋系統。此高分子眼藥水在室溫為澄清之溶液，在接觸眼角膜後會經由相轉移的變化而形成一柔軟的高分子薄膜。並以青光眼腎上腺素(epinephrine)作為模式藥物，物理包埋其中，期望能製備可有效控制藥物釋放，且具生物適應性的高分子釋放劑型。
在PAAc-co-PNIPAAm雜亂共聚合體(random copolymer)的製備方面，改變單體NIPAAm與AAc之比例，及交聯劑之比例，以探討不同單體比例及交聯密度對其性質的影響。而在PAAc-g-PNIPAAm接枝共聚合體(graft copolymer)的製備方面，改變單體NIPAAm與AAc之比例，以及單體NIPAAm與鏈轉移劑AET-HCl之比例，以合成不同單體比例及不同側鏈PNIPAAm分子量之PAAc-g-PNIPAAm接枝共聚合體，以探討對其性質的影響。
由實驗結果顯示，PAAc-co-PNIPAAm雜亂共聚合體之相轉移溫度隨著AAc所佔比例的增加而升高。而側鏈PNIPAAm分子量分別為2200及5000之PAAc-g-PNIPAAm接枝共聚合體，其相轉移溫度仍然維持在32℃左右。

一、    緒論…………………………………………………………………1
1-1.    前言……………………………………………………………1
1-2.    藥物傳釋系統…………………………………………………3
1-3.    青光眼簡介……………………………………………………7
1-3-1眼睛結構……………………………………………….....7
1-3-2青光眼……………………………………………..…….11
1-4.    眼用藥物傳釋劑型…………………………………………..14
1-4-1眼睛生理與藥物之關係…………………………...……14
1-4-2眼用傳釋劑型之介紹………………………………...…16
1-5.    感溫性聚合體………………………………………………..20
1-5-1感溫性高分子之介紹……………………………...……20
1-5-2感溫性高分子PNIPAAm的應用…………………..…….21
二、    研究動機與目的…………………………………………………..26


三、    實驗方法…………………………………………………………..29
3-1.實驗藥品與儀器………………………………………………29
  3-1-1實驗藥品…………………………………………..……...29
  3-1-2實驗儀器………………………………………….….…...30
3-2.高分子合成……………………………………………………32
  3-2-1藥品純化………………………………………….……...32
  3-2-2 PAAc-co-PNIPAAm 雜亂共聚合體之合成……….......….32
     3-2-2-1 PAAc-co-PNIPAAm線性共聚合體之合成………….32
         3-2-2-2 PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子之合成……………… 32
       3-2-3 PAAc-g-PNIPAAm 接枝共聚合體之合成………………34
          3-2-3-1 NIPAAm 寡聚合物之合成……….……………......34
3-2-3-2 NIPAAm 巨單體之合成…………………..……….35
3-2-3-3 PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體之合成……….....36
3-3 .PAAc-PNIPAAm感溫性基質材料之結構分析實驗……….….39
   3-3-1 FT-IR結構分析…………………………………………39
   3-3-2 1H NMR結構分析…………………………….…………...39
       3-3-3 GPC鑑定數目平均分子量Mn…………… ………….…39


3-4. PAAc-PNIPAAm感溫性基質材料之基本性質測定…...……...40
       3-4-1相轉移溫度之測定………………………………….......40
       3-4-2 PAAc-PNIPAAm凝膠粒子之粒徑分析實驗…….……….40
       3-4-3 PAAc-PNIPAAm線性共聚合體之含水率分析實驗……..40
    3-5.體外藥物釋放之模擬……….………………………………...41
       3-5-1 PAAc-PNIPAAm線性共聚合體…….………………….....41
       3-5-2 PAAc-PNIPAAm凝膠粒子…….………………….............42
       3-5-3 PAAc-PNIPAAm線性共聚合體與凝膠粒子混合物……..42
    3-6 動物實驗….……………………………………….………….44
四、    結果與討論………………………………………………………..45
    4-1. PAAc-PNIPAAm感溫性基質材料之結構分析實驗………......45
       4-1-1 FT-IR分析…….………………………………………...46
       4-1-2 1H NMR分析結果…….…………………………………..51
       4-1-3 GPC鑑定數目平均分子量Mn…………… ……………..56
    4-2. PAAc-PNIPAAm感溫性基質材料之基本性質測定……..........57
       4-2-1 PAAc-PNIPAAm共聚合體相轉移溫度分析結果………..57
       4-2-2 PAAc-PNIPAAm凝膠粒子之粒徑分析結果………….….62
       4-2-3 PAAc-PNIPAAm線性共聚合體之含水率分析實驗結果..66

4-3.體外藥物釋放….………………………………………….…..68
       4-3-1 PAAc-PNIPAAm凝膠粒子之藥物釋放分析……….……70
       4-3-2 PAAc-PNIPAAm線性共聚合體之藥物釋放分析…….….73
       4-3-3 PAAc-PNIPAAm線性共聚合體與凝膠粒子混合物藥物之釋放分析………………………………………………76
    4-4 .PAAc-PNIPAAm感溫性基質材料之動物實驗結果…………..81
五、    結論…….………………………………………………………….87
六、    參考資料…………………………………………………………..90














圖目錄


圖1-1. 傳統輸藥劑型與釋放控制劑型血中藥物濃度變化之比較…..2
圖1-2. 眼的外觀………………………………………………………..7
圖1-3. 眼球水平斷面圖………………………………………………..8圖1-4. 前房隅角附近的構造…………………………………………10圖1-5. 虹彩、睫狀體之斷面圖……………………………………….10圖1-6. 角膜的橫切面…………………………………………..……..15圖1-7. Hoffman 之抗體分離程序示意圖……………………………22圖1-8. Cussler 之萃取分離程序示意圖……………………………..23圖1-9. 感溫性膠體應用機制示意圖…………………………..……..24圖1-10. 程序2之藥物釋放機制示意圖………………………….….25圖2-1. 研究設計……………………………………………………....28圖3-1. PAAc-co-PNIPAAm線性共聚合體之合成流程圖………….….37圖3-2. PNIPAAm-co-AAc凝膠粒子之合成流程圖……………………37
圖3-3. PNIPAAm-g-AAc接枝共聚合體之合成流程圖…………….….38圖4-1. PAAc-co-PNIPAAm雜亂共聚合體之FT-IR光譜圖…….….…45圖4-2. NIPAAm及NIPAAm寡聚合物之FT-IR光譜圖……….……….48圖4-3. NIPAAm寡聚合物、VA及NIPAAm巨單體之FT-IR光譜圖……49圖4-4. PAAc-g-PNIPAAm 線性共聚合體之FT-IR光譜圖.…….……..50圖4-5. PAAc-co-PNIPAAm線性共聚合體Rl 3之1H NMR光譜圖.….….51圖4-6. PNIPAAm聚合體之1H NMR光譜圖…………………….…….…53圖4-7. NIPAAm寡聚合物之1H NMR光譜圖……….……………..….…53圖4-8. NIPAAm巨單體 之1H NMR光譜圖………................................54
圖4-9. PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體G2l 50之1H NMR光譜圖….. 54
圖4-10.PAAc-co-PNIPAAm線性共聚合體之穿透度對溫度變化曲線.58圖4-11. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子之穿透度對溫度變化曲線圖…58圖4-12. PAAc-co-PNIPAAm雜亂共聚合體之相轉移溫度對組成變化曲
線圖…………………………………………………………..59圖4-13. PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體之穿透度對溫度變化曲線
圖……………………………………………………………..60圖4-14. PAAc-co-PNIPAAm雜亂共聚合物與PAAc-g-PNIPAAm接枝共
聚合物之相轉移變化差異圖………………………………..61
圖4-15. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子Rg 3a之粒徑分佈圖…………..62圖4-16. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子Rg 5a之粒徑分佈圖….……….63圖4-17. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子Rg 7a之粒徑分佈圖.…………63圖4-18. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子Rg 3b之粒徑分佈圖.…………64圖4-19. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子Rg 5b之粒徑分佈圖.…………64圖4-20. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子Rg 7b之粒徑分佈圖.…………65圖4-21. PAAc-PNIPAAm線性共聚合體之含水率結果….……………67圖4-22. PAAc-PNIPAAm分子內氫鍵之示意圖…………………….67
圖4-23. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子之藥物釋放曲線圖………...…72圖4-24. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子之藥物釋放曲線以ln(Mt/Mo)
對 ln(min)作圖…………………………………………....72圖4-25. PAAc-PNIPAAm線性共聚合體之藥物釋放曲線圖................75
圖4-26. PAAc-PNIPAAm線性共聚合體之藥物釋放曲線以ln(Mt/Mo)
對 ln(min)作圖……………………………….……….…..75圖4-27. PAAc-g-PNIPAAm凝膠粒子包埋於PAAc-g-PNIPAAm線性共聚
合體混合物之藥物釋放示意圖……………………………78圖4-28. PAAc-g-PNIPAAm共聚合體混合物之藥物釋放曲線圖….....79
圖4-29. PAAc-g-PNIPAAm共聚合體混合物之藥物釋放曲線以ln(Mt/Mo)對ln(min)作圖………………………………..…………….79
圖4-30. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子與PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體混合物（實驗組）之眼壓變化曲線圖…............................82
圖4-31. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子與PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體混合物（對照組）之眼壓變化曲線圖……………….....83
圖4-32. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子與PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體混合物之實驗組與對照組兩組之平均眼壓差值變化圖84
圖4-33. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子與PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體混合物於兔眼之變化(施藥前)...………………………..85
圖4-34. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子與PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體混合物於兔眼之變化(施藥三秒時)...…………………..85
圖4-35. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子與PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體混合物於兔眼之變化(施藥十秒時).……………………86















表目錄


表1-1. 青光眼的分類……………………………………………...…11
表3-1. PAAc-co-PNIPAAm線性共聚合體之合成條件………….…….33
表3-2. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子之合成條件…………….…....…34
表3-3. PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體之合成條件…………….…...36
表4-1. PAAc-co-PNIPAAm線性共聚合體成分組成表………….….....55
表4-2. PAAc-g-PNIPAAm線性共聚合體成分組成表………...….…...55
表4-3. GPC鑑定數目平均分子量之分析結果……………………….56
表4-4. PAAc-PNIPAAm凝膠粒子之平均粒徑…………………………65
表4-5. 擴散指數及各種形狀膠體之相對輸送機構........................…69
表4-6. PAAc-co-PNIPAAm凝膠粒子之擴散動力學常數k、擴散指數n與線性回歸常數R2…………………………………...…….….73
表4-7. PAAc-PNIPAAm線性共聚合體之擴散動力學常數k、擴散指數n與線性回歸常數R2……………………………………….….76
表4-8. PAAc-PNIPAAm線性共聚合體與凝膠粒子混合物之擴散動力學常數k、擴散指數n與線性回歸常數R2……….…….………..80

                                

六、參考資料
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28. U. Finne, M. Hannus, A. Urtti, Int. J. Pharm. 78 (1992) 237
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31. T. Okano, Y.H. Bae, S.W. Kim, Pulsed and self-regulated drug delivery, CRC Press, Boca Raton, Florida (1990)
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33. K. Dusek, Responsive gels: volume transitionsⅡ, Advances in Polymer Science (1993)
34. Y. Osada, H. Okuzaki, H. Hori, Nature 355 (1992) 242
35. I.C. Kwon, Y.H. Bae, S.W. Kim, Nature 354 (1991) 291
36. G. Chen, A.S. Hoffman, Nature, 375 (1995) 49
37. G. Kiler, A.B. Scranton, N.A. Peppas, Macromolecules, 23 (1990) 4944
38. J.A. Walker, C.A. Vause, Sci. Am. 253 (1987) 253
39. C. Tanford, The hydrophobic effect, Wiley, New York (1973)
40. A. Bennaim, Hydrophobic interactions (1980)
41. Ignor Yu. Galaev, Bo Mattiasson, Enzyme Microb. Technol. 15 (1993) 354
42. A.S. Hoffman, J. Control. Release, 6 (1987) 297
43. G.H. Hsiue, R.W. Chang, C.H. Wang, S.H. Lee, Biomaterials, 24 (2003) 2423
44. N. A. Peppas. Analysis of Fickan and non-Fickian drug release from polymers. Pharm. Actahelv, 60 (1985) 110
45. A.S. Hoffman, A. Afrassiab, L.C. Dong, J. Controlled Release, 4 (1986) 213

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