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研究生： 陳怡佳
I-Chia Chen
論文名稱： Clerodane雙萜類天然物：(±)-Teucvin, (±)-12-epi-Teucvin和(±)-Montanin A之全合成與 (±)-Montanin B和(±)-12-epi-Montanin B之合成研究
Clerodane Diterpenoids：The Total Synthesis of (±)-Teucvin, (±)-12-epi-Teucvin and (±)-Montanin A and Synthetic Studies on (±)-Montanin B and (±)-12-epi-Montanin B
指導教授： 劉行讓
Hsing-Jang Liu
口試委員:
學位類別： 博士
Doctor
系所名稱： 理學院 - 化學系
Department of Chemistry
論文出版年： 2005
畢業學年度： 93
語文別： 中文
論文頁數： 239
中文關鍵詞： 雙萜 、天然物全合成 、Diels-Alder 、teucvin 、montanin A 、Montanin B
外文關鍵詞： Diels-Alder, clerodane, teucvin, montanin A, Montanin B, diterpenoids
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    • 中文摘要

    本論文主要討論利用化合物57和78之間的Diels-Alder反應作為關鍵步驟對一些clerodane雙萜類天然產物進行的合成工作。內容共分兩個部份：第一部份是(±)-teucvin (44) 與(±)-12-epi-teucvin (45) 之全合成。第二部份是(±)-montanin A (46)之全合成以及(±)-montanin B (47)和(±)-12-epi-montanin B (48) 的合成研究。

    第一部份：利用親二烯化合物57和二烯化合物78間的Diels-Alder反應之特殊立體選擇性來建立天然產物骨架中C-9和C-10位的立體化學。Diels-Alder加成產物79經保護後進行1,4-加成反應可以得到化合物82。接著在鹼性條件下水解得到具有羥基及羧酸基之中間物108。再利用氫化反應、Jones氧化和酸催化關環及雙鍵轉移可得到關鍵中間物111。最後，化合物111經醯氯活化，LiAl(t-BuO)3H還原，呋喃鋰加成及鹼催化關環後即可完成(±)-teucvin (44)和(±)-12-epi-teucvin (45)之全合成。

    第二部份：以teucvin合成途徑中所得化合物87為起始點，經Jones氧化及酸催化關環先引入α,β-不飽和內酯環，再以Dibal-H進行選擇性的還原反應可得到具有呋喃官能基之關鍵中間物119。再利用化合物119與Fétizon試劑進行氧化反應可生成具有醛基之化合物122。最後，化合物122經由呋喃鋰加成作用及鹼誘導之關環反應即可完成(±)-montanin A (46)之全合成。Montanin B之合成研究是以化合物120為起始，經PDC氧化反應可得到具有酮基和醛基的中間物130。化合物130在NaBH3CN還原下可以形成兩個立體異構物135與136。此兩化合物應可作為 (±)-montanin B與(±)-12-epi-montanin B全合成的有效中間體。

    Abstract
    This thesis describes the use of the Diels-Alder cycloaddition reaction between diester 57 and diene 78 for the purpose of achieving the total synthesis of natural products of a high degree of structural complexity. Specifically, the first chapter details the total synthesis of (±)-teucvin (44) and (±)-12-epi-teucvin (45) while the second describes the total synthesis of (±)-montanin A (46) as well as the research geared towards eventual total synthesis of (±)-montanin B (47) and (±)-12-epi-montanin B (48). All of the above mentioned naturally occurring compounds are from the Teucrium family which has been a constant source of clerodanoid natural products, a class under which 44-48 all fall under.
    Starting with dienophile 57, Diels-Alder cycloaddition of which with diene 78 furnished tricyclic enone 79. Subsequent 1,4-addition of a methyl group onto the corresponding acetate furnished ketone 82. Base hydrolysis of 82 then allowed for the generation of ketone 108 which was subsequently subjected to a series of reactions including hydrogenation, Jones oxidation, and an acid promoted cyclization and dehydration to give lactone 111. Finally, lactone 111 was carried through to the end of the total synthesis endeavor via the conversion of its carboxyl to an aldehyde via the corresponding acid chloride, treatment of the resulting aldehyde with 3-furyllithium followed by a base promoted cyclization of the ensuing addition product furnished (±)-teucvin (44) and (±)-12-epi-teucvin (45).
    Towards the montanin series of natural products (i.e. 46-48), ketone 87 was oxidized with Jones reagent and the resulting intermediate was reduced by Dibal-H in a highly regioselective manner to furnish furan 119. Oxidation of the hydroxyl of furan 119 was achieved by treatment with Fétizon’s reagent to give aldehyde 122, treatment of which with 3-furyllithium followed by base allowed for the completion of the total synthesis of (±)-montanin A (46). Towards the total synthesis of 47 and 48, furan 120 was oxidized with PDC to yield enone 130 which was subsequently reduced by treatment with sodium cyanoborohydride to give a mixture of epimeric alcohols 135 and 136. It is envisioned that alcohols 135 and 136 would be suitable advanced intermediates for the total synthesis of naturally occurring 47 and 48. The results of these and the above mentioned research and studies constitutes the body of this thesis.

    目 錄 中文摘要×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× I 英文摘要×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× III 謝誌×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× V 縮寫對照表×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× VI 目錄×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× VIII 第一章 緒論××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 1 第一節 Clerodane類天然物的生物及結構特性××××××××××××××××××××××××××××× 1 第二節 cis-clerodane類天然物的合成文獻回顧××××××××××××××××××××××× 5 1.2.1 天然物15,16-epoxy-cis-cleroda-3,13(16),14-triene(8)的全合成××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 5 1.2.2 天然物linaridial(21)的全合成××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 6 1.2.3 天然物(-)-agelasine A (28)及(+)-(3R,4S,5R,8S,9R,10S)- 3,4- epoxy-clerod-13-en-15,16-olide(29)的全合成××××××××××× 7 1.2.4 (±)-2-oxo-5a,8a-13,14,15,16-tetranorclerod-3-en-12-oic acid (26)的全合成×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 8 1.2.5 天然物(±)-6b-acetoxy-2-oxokolavenool (27)的全合成××××× 10 1.2.6 天然物(±)-solidago alcohol (28)的全合成××××××××××××××××××××××××× 11 第三節 Teucrium類天然物之結構及生理活性××××××××××××××××××××××××××××× 13 第二章 (±)-Teucvin (44)和 (±)-12-epi-teucvin (45)之全合成 16 第一節 天然物(±)-teucvin (44)和(±)-12-epi-teucvin (45)的生物及結構特性××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 16 第二節 合成策略與構思×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 20 第三節 結果與討論×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 22 2.3.1 親二烯基化合物57之合成×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 22 2.3.2 二烯化合物78之合成××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 23 2.3.3 中間物79之合成×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 24 2.3.4 中間物83之合成××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 26 2.3.5 中間物101~104之合成××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 31 2.3.6 天然物(±)-teucvin (44)和(±)-12-epi-teucvin (45)之合成×× 38 第四節 天然產物 (±)-teucvin (44) 和 (±)-12-epi-teucvin (45)之合成改進路徑之結果與討論××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 46 第五節 結論×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 49 第三章 (±)-Montanin B (47)和(±)-12-epi-Montanin B (48)之合成研究×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 51 第一節 天然物(±)-montanin A (46)的分離、半合成及結構特性 51 第二節 合成策略與構思×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 53 第三節 結果與討論×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 54 第四節 (±)-montanin B (47)和(±)-epi-montanin B (48)之合成研究××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 62 第五節 結論××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 68 第四章 實驗部分×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 69 第一節 一般實驗方法××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 69 第二節 (±)-Teucvin and (±)-12-epi-Teucvin之全合成的實驗步驟與光譜資料××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 71 第三節 (±)-Teucvin and (±)-12-epi-Teucvin之全合成改進版的實驗步驟與光譜資料×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 108 第四節 (±)-Montanin A (46)之全合成的實驗步驟與光譜資料 114 第五節 (±)-Montanin B (47)和(±)-epi-montanin B (48)之合成研究的實驗步驟與光譜資料×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 124 第六節 參考文獻××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 129 附錄××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 133

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