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研究生： 張長榮
論文名稱： 研發高血液穩定性酸鹼應答複合型奈米微胞及其在肺癌治療上之應用
Long Blood Circulation pH Responsive Mixed Micelle Developement and Application for Lung Cancer
指導教授： 薛敬和
Hsiue, G. H.
口試委員:
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 工學院 - 化學工程學系
Department of Chemical Engineering
論文出版年： 2010
畢業學年度： 98
語文別： 中文
論文頁數： 122
中文關鍵詞： 長效型藥物載體 、酸鹼應答 、複合型奈米微胞 、LL/2 肺癌細胞 、Doxorubicine
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    • 摘要
    近年來高分子微胞藥物載體在藥理上的開發與應淤備受期待，如何能使微胞更穩定於體內循環是現今重要課題之一。
    為了將低高分子的臨界微胞濃度，以提升其在人體內穩定度，並且讓Enchanced Permeability and Retention Effect發揮最大功效，本研究設計與合成具有酸鹼應答、生物相容性及生物可降解之接枝共聚物(P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA)，以及具有免疫隱蔽性及生物可降解性之二團聯共聚物mPEG-PLA，共同製備具有高血液穩定性之複合型奈米微胞，以作為抗癌藥物Doxorubicin之藥物載體，並進而探討此劑型於肺癌治療之效用。
    研究首先合成一系列不同比例(L0~L4)及(S0~S4)之接枝共聚物，並探討不同組成重量比下接枝共聚物/雙團聯共聚物對於複合型微胞粒徑及分佈之影響，結果顯示當接枝共聚物(L3)/雙團聯共聚物(B)重量比例為1:2時，以有機溶劑DMSO包覆藥物Doxorubicin，初期含水量為20%時，所形成複合型奈米微胞粒徑約243.8nm、粒徑分佈約為0.205且藥物包覆率為16.06%，適合用於動物體內之藥物傳輸。經由上述研究之最佳條件下，複合型奈米微胞導入Cy5.5-PEG-PLA以作為癌症組織之「顯影」功能，用以觀測癌細胞之毒殺與胞飲行為，以及動物實驗之微胞分佈與癌症治療情形。
    經由體外藥物釋放模擬實驗證實複合型藥物微胞於中性環境pH7.4下可以穩定地將藥物包覆。而在酸性環境pH5.4、pH4.5下微胞結構對環境產生應答(膨潤)可將藥物釋放出，並呈穩定釋放的效果。在材料細胞毒性研究中可知，複合型奈米微胞由於結構組成皆為FDA 核可，故毒性較低。由藥物載體毒殺Hela、LL/2、ES2細胞之MTT結果，L3B之24小時和72小時之IC50差異很大，而S3B在24小時和72小時之IC50差異不大，証明L3B結構在24小時後鬆散釋放出藥物。
    以共軛焦顯微鏡觀測藥物及複合型奈米微胞藥物分佈情形發現，複合型奈米藥物微胞隨著時間增加，藥物微胞經由進入細胞內慢慢累積在癌細胞，於酸性胞器中釋放藥物後，藥物則累積於細胞核部分。
    在動物實驗中以optical imaging (2-D Near-IR)觀測複合型微胞在不同時間下於動物體內之累積量及分佈情形，實驗顯示複合型奈米藥物微胞經由EPR效應後其藥物微胞累積在腫瘤組織大於其他器官。
    在動物實驗中觀測複合型奈米藥物微胞於動物體治療腫瘤情形，實驗得知以具酸鹼應答之複合型奈米微胞包覆Doxorubicine具有較低的毒性且相較於free dox及control實驗組有較好的腫瘤抑制效果。
    綜合本研究所得之結果，複合型奈米藥物微胞不論於細胞毒性研究或動物實驗均證實極具癌症治療效果。未來可運用微胞具標識腫瘤組織的功能，診斷癌症組織之分佈位置，早期於癌細胞擴散前追蹤與治療，並且於治療時能更精準的殺死癌細胞，有效達到抗癌效果，促進人類醫療福祉，對癌症治療醫學上作出重大貢獻。
     
    Abstract
    Long-blood circulation mixed micelles that constructed from P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA and diblock copolymer PEG–PLA with was developed in this study. Stability analysis of the mixed micelles in bovine serum albumin (BSA) solution by DLS indicates that the diblock copolymer mPEG protected efficiently the BSA adsorption on the mixed micelles. Moreover, mixed micelles could keep the size and PI stable above 120 hr because the hydrophobic groups of graft copolymer could solidify inner core and mPEG offered the stability to the drug carrier as well as avoiding them recognized by mononuclear phagocytesystems (MPS). The mixed micelles had well defined core shell structure which was evaluated by TEM.
    The functional inner core of P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA exhibited pH and hydrolysis stimulate to enable intracellular drug delivery and outer shell of PEG-b-PLA with functional moiety Cy5.5 for biodistribution diagnosis at the end of the polymer chain. The graft and diblock copolymer self assembled to empty nanospheres against water with an average diameter below 120 nm, and an average diameter of around 243.8nm when loaded with doxorubicin. From drug released study, a change in pH swollen and destroy the structure of the inner core from that of graft copolymer P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA, keeped the release of a significant quantity of doxorubicin (Dox) from mixed micelles.
    Fluorescence images of multifunctional micelles by confocal laser scanning microscopy (CLSM) indicated that most of the anticancer drug and carriers were localized in nucleus and cytoplasm because of the colocalization of fluorescence with that from doxorubicin and Cy5.5. Encapsulation of doxorubicin in long-blood circulation mixed micelles increased its internalization by MDR LL/2 cells into lysosomes and enhanced cytotoxicity. The in vivo antitumor efficiency experiment revealed that high stable mixed micelles are effective in inhibiting tumor growth in the subcutaneous MDR LL/2 tumor model. To the best of our knowledge,, multifunctional micelles prepared from P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA, PEG–PLA and Cy5.5 PEG–PLA had great potential in cancer chemotherapy and diagnosis.

    謝誌 i 摘要 ii Abstract iv 目錄 vi 圖目錄 x 表目錄 xiv 第一部分 研究動機與背景 1 第二部分 文獻回顧 6 2-1 腫瘤組織與奈米藥物傳遞 7 2-1-1 腫瘤組織構造 7 2-2-2 細胞內藥物傳輸 7 2-2-3 奈米藥物載體之細胞吞噬機制 8 2-2-4 EPR效應(enhanced permeability and retention effect) 10 2-2-5 多重抗藥機制 MDR (multi-drug resistance) 12 2-3奈米應答載體之藥物傳遞 14 2-3-1 Target-specific & Stimuli-responsive delivery nanocreeier 14 2-3-2 Stimuli-responsive delivery 15 2-3-3 pH-responsive polymer–drug conjugates delivery system 16 2-3-4 pH-responsive liposomes delivery system 17 2-3-5 pH-responsive micelle delivery system 18 2-3-6 Temperature-responsive micelle delivery system 20 2-3-7 Temperature-responsive liposome delivery system 21 2-3-8 Biodegradable thermosensitive block copolymer 22 2-4 高分子奈米微胞之介紹 22 2-4-1 高分子奈米微胞之形成機制 22 2-4-2 團聯共聚物的高分子微胞 23 2-4-3 接枝共聚物 24 2-4-4 接枝共聚物及複合型微胞 28 2-4-5 臨界微胞濃度(CMC) 30 2-4-6 高分子奈米微胞之藥物包覆方法 31 2-5 高分子奈米微胞種類 33 2-5-1 免疫隱蔽性奈米微胞 33 2-5-2 酸鹼應答型奈米微胞 34 2-5-3溫度應答型奈米微胞 37 2-5-4 具癌細胞辨識性奈米微胞 39 2-6 生物可降解材料 40 2-6-1 藥物控制釋放之材料 40 2-6-2乳酸水解機制 41 2-7 生物相容性材料 46 2-7-1 poly(ethylene glycol)之性質與應用 46 2-7-2 Poly(D,L-lactide)之性質與應用 47 2-7-3 組胺酸 (Histidine) 之性質與應用 48 2-7-4 Poly(HPMA)之性質與應用 49 第三部分 實驗方法 50 3-1 實驗藥品 50 3-2 實驗裝置 51 3-3 酸鹼應答接枝共聚物PLA-g-P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA合成 52 3-3-1 HPMA-PLA之合成 52 3-3-2 HPMA-Lac2之合成 53 3-3-3 Boc- His-HPMA之合成 53 3-3-4 P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA之合成 54 3-4 雙性二團聯共聚物mPEG-PLA之合成 55 3-5 共聚合物之結構鑑定與分析 56 3-5-1 1H-NMR結構鑑定與數目平均分子量鑑定 56 3-5-2 FT-IR鑑定 56 3-5-3 GPC分子量分佈鑑定 56 3-5-4 接枝高分子體外水解評估試驗 56 3-5-5 臨界微胞濃度(critical micelle concentration, CMC) 之鑑定 57 3-6 複合型奈米微胞之製備 57 3-7 接枝/複合型奈米微胞之粒徑分析 57 3-8 複合型奈米微胞之界面電位分析 58 3-9 接枝/複合型奈米微胞之酸鹼應答行為分析 58 3-10 複合型奈米微胞之表面型態與殼核結構分析(TEM ) 58 3-11 接枝/複合型奈米微胞之安定性分析 58 3-12 接枝/複合型奈米微胞之藥物包覆測試及性質分析 58 3-13 複合型奈米微胞之體外藥物釋放模擬分析 59 3-14 接枝/複合型奈米微胞之細胞存活率與細胞毒殺分析 59 3-15 接枝/複合型奈米微胞之細胞內藥物分佈情形與內吞行為分析 61 3-16 複合型奈米微胞在動物體內之活體觀察 62 (I) 動物體腫瘤大小及存活曲線 62 (II) 以near-IR觀察動物體內微胞分布情形 62 第四部分 實驗結果與討論 64 4-1 接枝共聚物P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA之製備與鑑定 64 4-3 二團聯共聚物mPEG-PLA之製備與鑑定 70 4-4 複合型奈米微胞之製備及最適化之條件探討 72 4-5 高分子之體外水解試驗評估 76 4-6 臨界微胞濃度(critical micelle concentration, CMC)之鑑定 78 4-7 複合型奈米微胞之界面電位及酸鹼應答行為分析 81 4-8 複合型奈米微胞之DOX抗癌藥物包覆分析 86 4-9 複合型奈米微胞之DOX抗癌藥物釋放分析 92 4-10 奈米高分子微胞之穩定性分析 95 4-11 複合型奈米微胞之體外細胞材料毒性及藥物毒殺實驗 98 4-12 癌症顯影之複合型奈米微胞之細胞內藥物釋放與分佈情形 107 4-13 癌症顯影之複合型奈米微胞於動物體內微胞分佈情形 109 4-14 複合型奈米微胞之動物體內治療情形 112 第五部分 結論 115 第六部分 參考文獻 119 第二部分 圖2- 1、藥物載體於組織或細胞內之藥物釋放模式示意圖 8 圖2- 2、細胞內吞作用之三種吞噬機制 9 圖2- 3、EPR 效應示意圖 11 圖2- 4、腫瘤組織血管示意圖 11 圖2- 5、主動標的和被動標的示意圖 12 圖2- 6、p-glycoprotein結構及其受質 13 圖2- 7、多重抗藥性機制 13 圖2- 8、各種不同stimuli-responsive 奈米微粒 14 圖2- 9、癌細胞吞嗜各階段pH值示意圖 16 圖2- 10、化學鍵結型奈米微胞及其藥物釋放之示意圖 17 圖2- 11、酸鹼應答liposome藥物釋放示意圖 18 圖2- 12、酸鹼應答型微胞藥物釋放 19 圖2- 13、利用雙團聯共聚物調控應答之pKa 20 圖2- 14、溫度應答微胞示意圖 21 圖2- 15、micelle-to-hexagonal II transition示意圖 21 圖2- 16、Biodegradable thermosensitive 微胞示意圖 22 圖2- 17、雙性高分子形成高分子微胞之示意圖 23 圖2- 18、團聯共聚物的TEM core-shell micelle示意圖 24 圖2- 19、三團聯共聚物的TEM core-shell micelle示意圖 24 圖2- 20、ATRP合成梳狀高分子 26 圖2- 21、天然接枝高分子所形成的微胞 29 圖2- 22、以雙團聯共聚物來穩定接枝型共聚物微胞示意圖 30 圖2- 23、高分微胞core-shell TEM示意圖 30 圖2- 24、高分子微胞之物理性包覆藥物示意圖 (a)透析法；(b)乳化法 32 圖2- 25、以醯胺鍵或酯鍵做為藥物和高分子的鍵結 33 圖2- 26、PEG-PMPA-PLL三團連共聚物與DNA鍵結形成高分子錯合物微胞之 示意圖 33 圖2- 27、PEG-PAsp(Dox)結構及微胞示意圖 34 圖2- 28、不同種類的酸鹼應答巨電解質高分子 35 圖2- 29、靜電排斥力釋放藥物 36 圖2- 30 37 圖2- 31、 PEG-P(Asp-Hyd-ADR)化學結構及微胞示意圖 37 圖2- 32、PNIPAAm–CA–(PCL)3 溫感性奈米微胞 38 圖2- 33、 folate-mixed micelle與free ADR與MCF-7共同培養，於不同時間下之細胞率 40 圖2- 34、生物可分解化學鍵 41 圖2- 35、不同的酸鹼環境下之乳酸水解機構 42 圖2- 36、pH及介電常數對降解速率常數之影響 43 圖2- 37、HPMAm-oligo(lactic acid)7所有可能降解途徑及動力學速率常數 44 圖2- 38、降解動力分佈圖 45 圖2- 39、在高分子奈米微粒上 (a)少量PEG附著形態 mushroom狀、(b)大量PEG附著型態brush狀 47 圖2- 40、PEG二團聯共聚物之奈米微胞於不同領域上之應用 47 第三部分 圖3- 1、PLA-HPMA之合成示意圖 52 圖3- 2、HPMA-Lac2之合成示意圖 53 圖3- 3、Boc-His-HPMA之合成示意圖 54 圖3- 4、P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA 之意圖 55 圖3- 5、mPEG-PLA之合成示意圖 56 第四部分 圖4- 1、D,L-lactide以Sn(Oct)2陽離子開環聚合之反應機構示意圖 64 圖4- 2、HPMA-PLA 之1H-NMR光譜圖 65 圖4- 3、HPMA-Lac2 之1H-NMR光譜圖 66 圖4- 4、Boc-His-HPMA之1H-NMR光譜圖 67 圖4- 5、P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA之1H-NMR光譜圖 68 圖4- 6、P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA之FT-IR光譜圖 68 圖4- 7、mPEG-PLA之1H-NMR光譜圖 71 圖4- 8、mPEG-PLA之FT-IR光譜圖 72 圖4- 10、S0~S4與Block在不同比例混合下之粒徑大小與粒徑分佈 74 圖4- 11、複合型奈米微胞殼核結構之TEM影像 74 圖4- 12、L0~L4與Block在不同比例混合下之粒徑大小與粒徑分佈 75 圖4- 13、複合型奈米微胞殼核結構之TEM影像 76 圖4- 14、高分子降解之分子量隨時間變化圖 77 圖4- 15、高分子降解後之分子量分布(PDI)情形 78 圖4- 16、不同高分子共聚物濃度下，Pyrene分子之激發光譜337nm與335nm之強度變化情形 79 圖4- 17、 接枝共聚物(L3)、雙團聯共聚物(B)、Mixed Micelle之CMC圖譜 80 圖4- 18、接枝共聚物(L3)、Mixed Micelle之CMC圖譜 81 圖4- 19、 L3接枝共聚物與Di-block(B)不同重量比下之複合型奈米微胞表面電位分析 82 圖4- 20、 L3B複合型奈米微胞酸鹼應答行為 84 圖4- 21、L0B複合型奈米微胞lactate水解膨潤行為 84 圖4- 22、S3B複合型奈米微胞酸鹼應答行為 85 圖4- 23、S0B複合型奈米微胞lactate水解膨潤行為 86 圖4- 24、Doxorubicin hydrochloride 之化學結構式 86 圖4- 25、Doxorubicin hydrochloride在485nm之檢量線 87 圖4- 26、複合型微胞之藥物包覆行為示意圖 88 圖4- 27、不同高分子重量比下之藥物包覆行為 89 圖4- 28、不同初期含水量對複合型奈米微胞包覆DOX粒徑大小及粒徑分佈之影響(L3B) 91 圖4- 29、不同初期含水量下之複合型藥物微胞TEM影像 92 圖4- 30、Doxorubicine在疏水內核之單分子及雙分子轉換 93 圖4- 32、S3B在不同pH環境下之藥物釋放行為 95 圖4- 33、複合型微胞(L3B)與Graft(L3)微胞於生理食鹽水中(PBS)及4wt ％之BSA生理食鹽水中（PBS）之穩定性測試 97 圖4- 34、複合型微胞(S3B)與Graft(S3)微胞於生理食鹽水中(PBS)及4wt ％之BSA生理食鹽水中（PBS）之穩定性測試 97 圖4- 35、複合型微胞(L3B與S3B)微胞於生理食鹽水中(PBS)及4wt ％之BSA生理食鹽水中（PBS）之粒徑分布測試 98 圖4- 36、複合型奈米微胞於不同濃度下對LL/2 cell作用24小時後之生長抑制情形(n=6) 99 圖4- 37、複合型奈米微胞於不同濃度下對LL/2 cell作用72小時後之生長抑制情形(n=6) 99 圖4- 38、複合型奈米微胞於不同濃度下對Hela cell作用24小時後之生長抑制情形(n=6) 100 圖4- 39、複合型奈米微胞於不同濃度下對Hela cell作用72小時後之生長抑制情形(n=6) 100 圖4- 40、複合型奈米微胞於不同濃度下對ES2 cell作用24小時後之生長抑制情形(n=6) 101 圖4- 41、複合型奈米微胞於不同濃度下對ES2 cell作用72小時後之生長抑制情形(n=6) 101 圖4- 42、Dox與藥物微胞與Hela cell作用24小時後之生長抑制情形(n=6) 103 圖4- 43、Dox與藥物微胞與Hela cell作用72小時後之生長抑制情形(n=6) 103 圖4- 44、Dox與藥物微胞與ES2 cell作用24小時後之生長抑制情形(n=6) 104 圖4- 45、Dox與藥物微胞與ES2 cell作用72小時後之生長抑制情形(n=6) 105 圖4- 46、Dox與藥物微胞與LL/2 cell作用24小時後之生長抑制情形(n=6) 106 圖4- 47、Dox與藥物微胞與LL/2 cell作用72小時後之生長抑制情形(n=6) 106 圖4- 48、不同時間下Dox藥物微胞與LL/2肺癌細胞共同培養 108 圖4- 49 、不同時間下具顯影複合型Dox藥物微胞與LL/2肺癌細胞共同培養 109 圖4- 50、(a)複合型奈米微胞之動物體內微胞分佈情形圖(b)腫瘤組織螢光量隨時間分布圖 111 圖4- 51、複合型奈米微胞之動物器官分佈情形 111 圖4- 52、複合型奈米微胞包覆Dox治療之相對體積曲線 113 圖4- 53、複合型奈米微胞包覆Dox治療之體重曲線 113 圖4- 54、複合型奈米微胞包覆Dox治療之存活曲線 114 第二部分 表2- 1、常見LCST型高分子材料 38 表2- 2、常見的溫度應答型高分子結構 39 第四部分 表4- 1、接枝共聚物P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA之組成比 69 表4- 2、接枝共聚物P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA之性質分析 69 表4- 3、接枝共聚物P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA之組成比 70 表4- 4、接枝共聚物P(His-co-HPMA-co-HPMA-Lac2)-g-PLA之性質分析 70 表4- 5、雙團聯共聚合物mPEG-PLA之組成與性質分析 72 表4- 6、各種共聚合物之臨界微胞濃度 79

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