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研究生： 蔡正泓
論文名稱： 酸鹼應答型光敏感性物藥物載體之研發及其在癌症治療上之應用
pH Responsive Photosensitizer Drug Carrier Development and its Application for Cancer Therapy
指導教授： 薛敬和
口試委員:
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 工學院 - 化學工程學系
Department of Chemical Engineering
論文出版年： 2009
畢業學年度： 97
語文別： 中文
論文頁數： 112
中文關鍵詞： 酸鹼應答型 、光敏感性物藥物 、癌症治療
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    • Photodynamic Therapy (PDT) 是一種結合光電科技與生物醫學的治療方式。由於具有非侵入性、可與傳統化療、放療合併使用，且能重復使用以及能夠選擇性地使腫瘤細胞壞死，而不傷害周圍正常組織的特性，已應用在皮膚及眼科方面的疾病有很好的治療，因此近來格外受到重視。此療法必須具備三個基本要素是光敏感性物質、對應波長的照射光和組織細胞內的氧氣， PDT 必須要在這三個要素共同的作用下才能產生效果。
    本研究主要係設計與合成具有酸鹼應答、生物相容性及生物可降解性之新穎接枝共聚物P(VCL-co-VIM)-g-PLA、P(HEMA-co-VIM)-g-PLA、P(HPMA-co-VIM)-g-PLA，以及具有免疫隱蔽性及生物可降解性之二團聯共聚物mPEG-PLA，共同製備具良好生物相容性之新穎複合型奈米微胞，以作為光敏感性藥物5,10,15,20-Tetrakis(4-hydroxyphenyl)-21H,23H-porphine之藥物載體，並進而探討此新劑型於癌症治療之效用。
    研究首先合成一系列不同比例之接枝共聚物，並探討不同組成重量比下接枝共聚物與雙團聯共聚物對於複合型奈米藥物微胞粒徑之影響，結果顯示當P(VCL-co-VIM)-g-PLA (VIM含量20%)接枝共聚物與雙團聯共聚物重量比例為1:1時，以有機溶劑DMF包覆光敏感性藥物(5,10,15,20-Tetrakis(4- hydroxyphenyl)-21H,23H-porphine)，所形成複合型奈米藥物微胞粒徑約160nm，且粒徑分佈約為0.09，適合用於動物體內之藥物傳輸。經由上述研究之最佳條件下，複合型奈米藥物微胞導入Cy5.5-PEG-PLA以作為癌症組織之「顯影」功能，用以觀測癌細胞之毒殺與胞飲行為，以及動物實驗之微胞分佈與癌症治療情形。
    經由體外藥物釋放模擬實驗證實複合型奈米藥物微胞於中性環境pH7.4下可以穩定地將藥物包覆。而在酸性環境pH5.0下微胞結構對環境產生應答(膨潤)可將藥物釋放出，並呈緩慢釋放的效果。在材料細胞毒性研究中可知，複合型奈米微胞毒性低。而由藥物毒殺人類肺癌細胞（A549 cells）可知，複合型奈米藥物微胞經由胞飲作用進入癌細胞，具酸鹼應答之複合型奈米藥物微胞慢慢釋放出藥物，經照光時達到較高的毒殺效果；不具酸鹼應答之複合型奈米藥物微胞較沒有釋放出藥物，而照光也沒有毒殺效果，由此得知光治療藥物在微胞內為堆疊的情形，有效的抑制光的反應，故照光也沒有毒殺效果。
    以共軛焦顯微鏡觀測藥物及複合型奈米微胞藥物分佈情形發現，複合型奈米藥物微胞隨著時間增加，藥物微胞經由進入細胞內慢慢累積在癌細胞，於酸性胞器中釋放藥物，24小時後藥物則累積於細胞核部分。
    在動物實驗中以optical imaging (2-D Near-IR)觀測複合型微胞在不同時間下於動物體內之累積量及分佈情形，實驗顯示複合型奈米藥物微胞經由EPR效應後其藥物微胞累積在腫瘤組織大於其他器官。
    在動物實驗中觀測複合型奈米藥物微胞於動物體治療腫瘤情形，實驗得知具酸鹼應答之複合型奈米藥物微胞於照光後有較好的腫瘤抑制效果。
    綜合本研究所得之結果，複合型奈米藥物微胞不論於細胞毒性研究或動物實驗均證實極具癌症治療效果。未來可運用微胞具標識腫瘤組織的功能，診斷癌症組織之分佈位置，早期於癌細胞擴散前追蹤與治療，並且於治療時能更精準的殺死癌細胞，有效達到抗癌效果，促進人類醫療福祉，對癌症治療醫學上作出重大貢獻。

    謝誌……………………………………………………………………….i 摘要 ii Abstract v 目錄 vii 圖目錄 xi 表目錄 xvi 第一章、研究背景與動機 1 第二章、文獻回顧 4 2-1、光動力療法(PDT)介紹 4 2-1-1、光動力療法(PDT)的作用機制 4 2-1-2、光敏感性物質(photosensitizer) 6 2-1-2、光敏感性藥物(photosensitizer)載體之探討 7 2-2、高分子組成單體之材料性質及其應用性 10 2-2-1、Poly(D,L-lactide)之性質與應用 10 2-2-2、Poly(N-Vinylcaprolactam)之性質與應用 11 2-2-3、Poly(HEMA)之性質與應用 12 2-2-4、Poly(HPMA)之性質與應用 14 2-2-5、Poly(N-Vinylimidazole)之性質與應用 14 2-2-6、Poly(ethylene glycol)之性質與應用 15 2-3、高分子奈米微胞之介紹 16 2-3-2、高分子奈米微胞藥物包覆原理 19 2-4、腫瘤組織構造及其與奈米藥物載體之傳遞行為 23 2-4-1、腫瘤組織構造與藥物傳遞之關係 23 2-4-2、奈米藥物載體之藥物傳遞機制 24 2-4-3、奈米藥物載體之細胞吞噬機制 27 第三章、實驗方法 31 3-1、實驗藥品 31 3-2、實驗裝置 33 3-3、名詞對照 34 3-4、功能性接枝共聚物P(VCL-co-VIM)-g-PLA、P(HEMA-co- VIM)-g-PLA、P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之合成 35 3-4-1、PLA-HEMA之合成 35 3-4-2、P(VCL-co-VIM)-g-PLA之合成 35 3-4-3、P(HEMA-co-VIM)-g-PLA之合成 36 3-4-4、P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之合成 37 3-5、雙團聯共聚物mPEG-PLA之合成 38 3-6、功能性雙團聯共聚合物Cy5.5-PEG-PLA之合成 38 3-6-1、Boc-NH-PEG-PLA之合成 38 3-6-2、NH2-PEG-PLA之合成 39 3-6-3、Cy5.5-PEG-PLA之合成 40 3-7、共聚合物之結構鑑定與分析 41 3-7-1、1H-NMR結構鑑定與數目平均分子量鑑定 41 3-7-2、FT-IR鑑定 41 3-7-3、GPC分子量分佈鑑定 41 3-8、複合型奈米微胞之製備 42 3-9、複合型奈米微胞之粒徑分析 42 3-10、複合型奈米微胞之界面電位分析 42 3-11、TEM觀察複合型奈米微胞之表面型態與殼核結構分析 43 3-12、複合型奈米微胞之酸鹼應答行為分析 43 3-13、複合型奈米微胞之藥物包覆 44 3-14、複合型奈米微胞之藥物包覆量及性質分析 44 3-14-1、藥物含量 44 3-14-2、粒徑大小與分佈 44 3-15、複合型奈米微胞之安定性分析 45 3-16、複合型奈米微胞之細胞存活率與細胞毒殺分析 45 3-17、光治療藥物之單相氧(Singlet Oxygen)產生的印證 48 3-18、複合型奈米微胞之細胞內藥物分佈情形與內吞行為分析 48 3-19、複合型奈米微胞在動物體內之活體觀察 49 3-19-1、Near IR觀察動物體內微胞分佈之情形 49 3-19-2、動物體腫瘤大小及存活曲線 50 第四章、實驗結果與討論 52 4-1、功能性接枝共聚物P(VCL-co-VIM)-g-PLA、P(HEMA-co- VIM)-g-PLA、P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之製備 52 4-1-1、功能性接枝共聚物P(VCL-co-VIM)-g-PLA之鑑定 55 4-1-2、功能性接枝共聚物P(HEMA-co-VIM)-g-PLA之鑑定 57 4-1-3、功能性接枝共聚物P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之鑑定 60 4-2、二團聯共聚物mPEG-PLA之製備與鑑定 62 4-3、二團聯共聚物Cy5.5-PEG-PLA之製備與鑑定 64 4-4、複合型奈米微胞之製備與鑑定 66 4-6、複合型奈米微胞之界面電位及酸鹼應答行為分析 69 4-6-1、界面電位 69 4-6-2、酸鹼應答行為分析 71 4-7、複合型奈米微胞之光敏感藥物包覆分析 74 4-8、複合型奈米微胞之核殼型態分析 78 4-9、複合型奈米微胞之體外藥物釋放模擬 80 4-10、複合型奈米微胞之安定性分析 84 4-11、複合型奈米藥物微胞之體外細胞材料毒性及藥物毒殺實驗 87 4-12、光治療藥物之單相氧(Singlet Oxygen)產生的印證 92 4-13、癌症顯影之複合型奈米微胞之細胞內藥物釋放與分佈情形 93 4-14、癌症顯影之複合型奈米微胞於動物體內微胞分佈情形 99 4-15、複合型奈米微胞之動物體內治療情形 101 第五章、結論 104 第六章、參考文獻 109 圖2-1、光感物質照光刺激氧氣形成單相氧的作用機制 6 圖2-2、(a)Porphyrin分子平面結構(b)Poprhyrin的分子立體結構 7 圖2-3、(a)Porphyrin側鏈型高分子(b)側鏈型高分子圓柱狀排列 8 圖2-4、在立體結構中形成了球狀物的保護機團 9 圖2-5、(a)星狀(b)樹枝狀Porphyrins奈米載體 9 圖2-6、帶負電的樹枝狀Porphyrins奈米載體 9 圖2-7、巨乳酸單體之不同光學異構物 11 圖2-8、溫度應答高分子鏈端於溫度下的影響 12 圖2-9、PCL-g-P(NIPAAm-co-HEMA)之具溫度敏感接枝共聚物 13 圖2-10、PVIM之imidazole官能基在質子酸存在下之質子化意圖 15 圖2-11、PEG二團聯共聚物之奈米微胞於不同領域上之應用 16 圖2-12、雙性高分子形成高分子微胞之示意圖 17 圖2-13、高分子微胞之物理性包覆藥物示意圖 (a)透析法；(b)乳化法 21 圖2-14、PEG-b-PAsp(ADR)之化學鍵結型奈米微胞及其藥物釋放之示意圖 22 圖2-15、PEG-PMPA-PLL三團連共聚物與DNA鍵結形成高分子錯合物微胞之示意圖 22 圖2-16、高分子藥物微胞載體自血液累積於腫瘤或癌細胞之傳輸模式示意圖 25 圖2-17、EPR效應示意圖、腫瘤組織之血管增生 27 圖2-18、細胞內吞作用之三種吞噬機制 28 圖2-19、藥物載體於組織或細胞內之藥物釋放模式示意圖 30 圖3-1、PLA-HEMA之合成示意圖.......................................................35 圖3-2、P(VCL-co-VIM)-g-PLA之合成示意圖 36 圖3-3、P(HEMA-co-VIM)-g-PLA之合成示意圖 37 圖3-4、P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之合成示意圖 37 圖3-5、mPEG-PLA之合成示意圖 38 圖3-6、Boc-NH-PEG-PLA之合成示意圖 39 圖3-7、NH2-PEG-PLA之合成示意圖 40 圖3-8、Cy5.5-NHS ester之分子式 40 圖3-9、Cy5.5-PEG-PLA之合成圖示 41 圖4-1、D,L-lactide以Sn(Oct)2行陽離子開環聚合之反應機構示意圖……………………………………………………………...53 圖4-2、PLA-HEMA之1H-NMR光譜圖 54 圖4-3、P(VCL-co-VIM)-g-PLA之1H-NMR光譜圖 55 圖4-4、P(VCL-co-VIM)-g-PLA之FT-IR光譜圖 56 圖4-5、P(HEMA-co-VIM)-g-PLA之1H-NMR光譜圖 58 圖4-6、P(HEMA-co-VIM)-g-PLA之FT-IR光譜圖 59 圖4-7、P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之1H-NMR光譜圖 60 圖4-8、P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之FT-IR光譜圖 61 圖4-9、mPEG-PLA之1H-NMR光譜圖 63 圖4-10、mPEG-PLA之FT-IR光譜圖 64 圖4-11、Cy5.5-PEG-PLA之UV-vis吸收光譜圖 66 圖4-12、Graft (V)與Block在不同比例混合下之粒徑大小及粒徑分佈 68 圖4-13、Graft (HE)與Block在不同比例混合下之粒徑大小及粒徑分佈 68 圖4-14、Graft (HP)與Block在不同比例混合下之粒徑大小及粒徑分佈 69 圖4-15、V0、V2與Block在不同混合比例下之介面電位 70 圖4-16、HE0、HE3與Block在不同混合比例下之介面電位 71 圖4-17、HP0、HP3與Block在不同混合比例下之介面電位 71 圖4-18、V0、V2與Block在不同混合比例下之酸鹼應答行為 73 圖4-19、HE0、HE3與Block在不同混合比例下之酸鹼應答行為 74 圖4-20、HP0、HP3與Block在不同混合比例下之酸鹼應答行為 74 圖4-21、PDT 藥物之化學結構式 75 圖4-22、PDT 藥物在408nm之檢量線 76 圖4-23、不同Graft與Block在混合比例為1:1下包覆藥物之粒徑及粒徑分布 77 圖4-24、V2複合型PDT藥物微胞之殼核結構之TEM影像 79 圖4-25、HE3複合型PDT藥物微胞之殼核結構之TEM影像 79 圖4-26、HP3複合性PDT藥物微胞之殼核結構之TEM影像 80 圖4-27、V0、V2複合型PDT藥物微胞之酸鹼應答行為 81 圖4-28、HE0、HE3複合型PDT藥物微胞之酸鹼應答行為 82 圖4-29、HP0、HP3複合型PDT藥物微胞之酸鹼應答行為 82 圖4-30、V0、V2複合型PDT藥物微胞於酸性環境下藥物釋放聚集行為 83 圖4-31、HE0、HE3複合型PDT藥物微胞於酸性環境下藥物釋放聚集行為 83 圖4-32、HP0、HP3複合型PDT藥物微胞於酸性環境下藥物釋放聚集行為 84 圖4-33、複合型奈米藥物微胞於PBS緩衝溶液內之穩定性測試 86 圖4-34、複合型奈米藥物微胞於4wt % BSA/PBS緩衝溶液內之穩定性測試 86 圖4-35、複合型微胞在48小時A549細胞毒殺情形(n=6) 87 圖4-36、Free PDT藥物在不同照光後培養24、48hr後A549之生長抑制效果(n=6) 89 圖4-37、V2複合型PDT藥物微胞在不同照光後培養24、48hr後A549之生長抑制效果(n=6) 90 圖4-38、V0複合型PDT藥物微胞在不同照光後培養24、48hr後A549之生長抑制效果(n=6) 90 圖4-39、HE3複合型PDT藥物微胞在不同照光後培養24、48hr後A549之生長抑制效果(n=6) 91 圖4-40、HP3複合型PDT藥物微胞在不同照光後培養24、48hr後A549之生長抑制效果(n=6) 91 圖4-41、過氧化物之陽離子自由基與ADPA結合而形成ADPA-Adduct示意圖 92 圖4-42、複合型奈米藥物微胞之藥物在不同照光時間之單相氧產生 93 圖4-43、不同時間下Free PDT與A549癌細胞共同培養 96 圖4-44、不同時間下具癌症顯影V2複合型PDT藥物微胞與A549癌細胞共同培養 97 圖4-45、不同時間下具癌症顯影V0複合型PDT藥物微胞與A549癌細胞共同培養 98 圖4-46、複合型奈米微胞之動物體內微胞分佈情形圖(a)V2為內核之微胞分佈(b)V0為內核之微胞分佈 100 圖4-47、複合型奈米微胞之動物體器官微胞分佈情形圖(a)V2為內核之微胞分佈(b)V0為內核之微胞分佈 100 圖4-48、複合型奈米微胞包覆PDT對實驗鼠之癌症治療 102 圖4-49、前期V2複合型奈米微胞包覆PDT藥物對實驗鼠之癌症治療 103 表4-1、接枝共聚物P(NVCL-co-His)-g-PLA之組成比 57 表4-2、接枝共聚物P(NVCL-co-His)-g-PLA之性質分析 57 表4-3、接枝共聚物P(HEMA-co-VIM)-g-PLA之組成比 59 表4-4、接枝共聚物P(HEMA-co-VIM)-g-PLA之性質分析 59 表4-5、接枝共聚物P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之組成比 61 表4-6、接枝共聚物P(HPMA-co-VIM)-g-PLA之性質分析 62 表4-7、二團聯共聚合物mPEG-PLA之組成與性質分析 64 表4-8、二團聯共聚合物Cy5.5-PEG-PLA之組成與性質分析 65 表4-9、不同Graft與雙團聯共聚物重量比為1：1之PDT藥物包覆量 78

    1. Castano,et al. Nature Reviews Cancer, 2006, 6, 535–545.
    2. Paras N. Prasad, et al. Molecular Pharmaceutics, 2007, 4, 2, 289-297.
    3. Zheng-Rong Lu, et al. Magnetic Resonance in Medicine, 2006, 56, 761–767.
    4. Jindr´ich Kopecˇ, et al. Pharmaceutical Research, 2003, 20, 5.
    5. Kenneth S. Suslick, et al. Nature Publishing Group NATURE , 2002, 418, 25.
    6. Ping-Shan Lai c, et al. Biomaterials, 2008, 29, 3599–3608.
    7. Kenji Kono, et al. Bioconjugate Chem., 2007, 18, 663-670.
    8. Kazunori Kataoka, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 419 –423.
    9. Makhaeva, E.E., Tenhu, H., Khokhlov, et al. Macromolecules, 1998, 31, 6112-6118.
    10. Eisele M., Burchard W. Makromol. Chem., 1990, 191, 169-184.
    11. Wichterle O, Bartl P, Rosenberg M. Nature, 1960, 186, 494-495.
    12. Macromolecular Rapid Communications, 27, 22, 1913-1919.
    13. Osamu Soga, Cornelus F. van Nostrum, Wim E. Hennink, Biomacromolecules, 2004, 5, 818-821.
    14. G. Savin, W. Burchard, C. Luca, C. Beldie, Macromolecules, 2004, 37, 6565-6575.
    15. Belma isik, Adv. Poly. Tech., 2003, 3, 246-251.
    16. M.J. Roberts, M.D. Bentley, J.M. Harris, Advanced Drug Delivery Reviews, 2002, 54, 459–476.
    17. Hidenori Otsuka, Yukio Nagasaki, Kazunori Kataoka, Advanced Drug Delivery Reviews, 2003, 55, 403–419.
    18. G.S. Kwon, K. Kataoka, Adv. Drug Deliv. Rev., 1995, 16, 295–309.
    19. P.H. Elworthy, A.T. Florence, C.B. Macfarlane (Eds.), Solubilization by Surface Active Agents, Chapman and Hall, London, UK, 1968.
    20. Z. Gao, A. Eisenberg, Macromolecules, 1993, 26, 7353–7360.
    21. G.S. Kwon, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, K. Kataoka, Pharm. Res., 1993, 10, 970–974.
    22. G. Kwon, M. Naito, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, K. Kataoka, Langmuir, 1993, 9, 945–949.
    23. J.E. Chung, M. Yokoyama, T. Aoyagi, Y. Sakurai, T. Okano, J. Contr. Rel., 1998, 53, 119–131.
    24. G.S. Kwon, K. Kataoka, Adv. Drug Deliv. Rev., 1995, 16, 295–309.
    25. M. Yokoyama, M. Miyauchi, N. Yamada, T. Okano, Sakurai, K. Kataoka, S. Inoue, Cancer Res , 1990, 50, 1693–1700.
    26. G.S. Kwon, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, K. Kataoka, Pharm. Res., 1993, 10, 970–974.
    27. S. Katayose, K. Kataoka, J. Pharm. Sci., 1998, 87, 160–163.
    28. S. Cammas, K. Suzuki, C. Sone, Y. Sakurai, K. Kataoka, T. Okano, J. Contr. Rel., 1997, 48, 157–164.
    29. M. Yokoyama, CRC Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 1992, 9, 213–248.
    30. F.M. Winnik, A.R. Davidson, G.K. Hamer, H. Kitano, Macromolecules, 1992, 25, 1876–1880.
    31. M. Yokoyama, T. Okano, K. Kataoka, J. Contr. Rel., 1994, 32, 269– 277.
    32. S.B. La, T. Okano, K. Kataoka, J. Pharm. Sci., 1996, 85, 85–90.
    33. J.E. Chung, M. Yokoyama, T. Aoyagi, Y. Sakurai, T. Okano, J. Contr. Rel., 1998, 53, 119–131.
    34. M. C. Jones, J. C. Leroux, J.Europ.Pharm.Biopharm, 1999, 48, 101-111.
    35. Younsoo Bae , Kazunori Kataoka et al, Bioconjugate Chem., 2005, 16, 122-130.
    36. S. Katayose, K. Kataoka, J. Pharm. Sci., 1998, 87, 160–163.
    37. L.W. Seymour, K. Kataoka, A.V. Kabanov, Cationic block copolymers as self-assembling vectors for gene delivery, in: A.V. Kabanov, L.W. Seymour, P. Felgner (Eds.), Self-Assembling Complexes for Gene Delivery. From Laboratory to Clinical Trial, John Wiley and Sons, Chichester, 1998, pp. 219–239.
    38. K. Kataoka, H. Togawa, A. Harada, K. Yasugi, T. Matsumoto, S. Katayose, Macromolecules, 1996, 29, 8556–8557.
    39. M. A. Wolfert, E. H. Schacht, V. Toncheva, K. Ulrich, O. Nazarova, L. W. Seymour, Human Gene Ther., 1996, 7, 2123–2133.
    40. K. Kataoka et al, J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 2810-2811
    41. L. Xing,W.L. Mattice, Langmuir, 1998, 14, 4074–4080.
    42. C. Allen, D. Maysinger, A. Eisenberg, Coll. Surf. B: Biointerf., 1999, 16, 1–35.
    43. R. K. Jain, Cancer Res., 1987, 47, 3039.
    44. R.K. Jain, J. Controlled Release, 2001, 74, 7.
    45. A. Chilkoti, R. Dreher, E. Meyer, D. Raucher, Adv. Drug Deliv. Rev., 2002, 54, 613.
    46. I. Brigger, C. Dubernet, P. Couvreur, Adv. Drug Deliv. Rev. 2002, 54, 631.
    47. R. K. Jain, J. Controlled Release, 2001, 74, 7.
    48. H. Maeda, J. Wu, T. Sawa, Y. Matsumura, K. Hori, J. Controlled Release, 2000, 65, 271.
    49. R. Duncan, Pharmaceutical Science & Technology Today, 1999, 2, 441.
    50. R. Duncan, Nat. Rev. Drug Discovery, 2003, 2, 347.
    51. D. Putnam, J. Kopecek, Adv. Polym. Sci. 1994, 122, 55.
    52. R. Duncan, Selective endocytosis, In V. H. Lee (ed.), Marcel Dekker, 1986, 581.
    53. C. J. T. Hoes, J. Feijen, Makromol Chem., 1993, 70, 119.
    54. R. Gillies, J.M.J. Frechet, Bioconjugate Chem., 2005, 16, 361.
    55. H. S. Yoo, E. A. Lee, T. G. Park, J. Controlled Release, 2002, 82, 17.
    56. S. H. Kim, J. H. Jeong, K. W. Chun, T. G. Park, Langmuir, 2005, 21, 8852.
    57. N. Murthy, J. Campbell, N. Fausto, A. S. Hoffman, P. S. Stayton,
    Bioconjugate Chem., 2003, 14, 2, 412.
    58. J. Kopecek et al, J. Controlled Release, 1990, 11, 279.
    59. V. Omelyanenko, P. Kopeckova, C. Gentry, J. Kopecek, J. Controlled Release, 1998, 53, 25.
    60. B.A. Ling, M. A. J. Rogers, A. Schaap, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102 , 5590.
    61. Y.-J. Ko, Bioorg. Med. Chem., 2007, Lett. 17, 2789–2794
    62. Jung-Hyu Shin, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2007 VOL. 17, 2789–2794.
    63. Kazunori Kataoka, et al. Adv. Drug Deliv, 2009, Rev.

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