簡易檢索 / 詳目顯示

回結果列表
研究生： 鄭丞博
Cheng, Cheng-Po
論文名稱： 壹 : 新型抗嘔吐藥物之合成研究 , 貳 :樟腦衍生之二元醇及β-胺基硫醇為掌性配基於不對稱碳-碳鍵生成反應之研究
I. Study on the Synthesis of New Antiemetic Drugs II. Asymmetric C-C Bond Formation Catalyzed by Camphor Derived Chiral Diol and β-Amino Thiol
指導教授： 汪炳鈞
Uang, Biing-Jiun
口試委員: 蔡易州
Tsai, Yi-Chou
陳貴通
Tan, Kui-Thong
李瑜章
Li, Yu-Jang
洪上程
Hung, Shang-Cheng
學位類別： 博士
Doctor
系所名稱： 理學院 - 化學系
Department of Chemistry
論文出版年： 2011
畢業學年度： 99
語文別： 中文
論文頁數： 229
中文關鍵詞： 不對稱 、樟腦 、乙烯基鋅 、鈦錯合物 、嘔吐 、腈醇
外文關鍵詞： Asymmetric, Camphor, Vinylzinc, Titanium complex, emetic, cyanohydrin
相關次數： 點閱：1  下載：0 
分享至:
查詢本校圖書館目錄 查詢臺灣博碩士論文知識加值系統 勘誤回報

    • 本論文分為三個部份，第一部份為新型抗嘔吐藥物之合成研究，第二部份則是利用掌性鈦錯合物催化醛類之不對稱腈醇化反應，第三部份則為不對稱乙烯基鋅對醛類的加成反應，茲分別簡述如下﹕
    一 新型抗嘔吐藥物之合成研究﹕
    主要以市售之1,8-萘內醯亞胺1或α-Tetralone 20為起始物，製備出一系列抗嘔吐藥物Aloxi之相似物，並進一步與市售之抗嘔吐藥物Aloxi比較，藉此來探討取代基與結構的差異對藥物活性所造成的影響，其中化合物27在10 μM條件下對5-HT血清素的抑制效果可達99%，雖然抑制效果則隨濃度下降而降低，但仍值得後續的探討。

    二 掌性鈦錯合物催化不對稱腈醇化反應﹕
    使用四特丁基氧鈦(Ti(OtBu)4)為鈦金屬源與天然樟腦衍生之掌性二元醇配基30來in situ製備鈦錯合物，並將其應用於醛類之不對稱腈醇化反應上，在最佳化條件下，僅需使用5 mol%的催化劑，對於芳香醛纇可得產率介於73-96%與鏡像選擇性介於33-99%之掌性腈醇產物。

    三 不對稱乙烯基鋅加成反應﹕
    以天然樟腦磺酸衍生之β-胺基硫醇(-)-SMOTIB為掌性配基催化醛類之不對稱乙烯基鋅加成反應，在2 mol%的催化量下，對一般芳香醛而言，可得產率介於56-93%，鏡像選擇性介於57-99%之掌性烯丙基醇產物。

    This thesis is divided into three parts. The first part describes the synthesis of antiemetic drug – Aloxi analogs. The second and third parts describe the application of camphor derived chiral ligand in catalytic asymmetric carbon-carbon bond formation reaction.

    1.Antiemetic drug synthesis : Aloxi is a potent antiemetic drugs for the treatment of CINV (chemotherapy-induced nausea and vomiting). We synthesize some Aloxi analogs from Benz[cd]indol-2(1H)-one 1 and α-Tetralone 20. The medical activity of these analogs could be simply evaluated by radio ligand binding assay. By comparing the activity with Aloxi, we can probe the difference results from the structure and substitution. The inhibition of 5-HT serotonin could be up to 99% by compound 27 in 10 μM.

    2.Asymmetric cyanohydrin synthesis : To improve the complex aggregation during the preparation of Titanium complex, we utilize Ti(OtBu)4 as Titanium source. In the presence of 5.5 mol% chiral ligand 30 and 5 mol% Ti(OtBu)4, the complex generated in situ could serve as a good catalyst for the cyanosilylation of aldehyde. Under optimized condition, the cyanohydrin could be obtained in up to 96% yield and 99%ee.

    3.Asymmetric addition of alkenylzinc to aldehydes : The application of (-)-SMOTIB in asymmetric addition of alkenylzinc to aldehydes, and the corresponding (E)-allylic alcohols could be obtained in up to > 99% ee as well as good yield.

    中文摘要...................................................i Abstract.................................................iii 謝誌.......................................................v 縮寫對照表................................................vi 目錄.................................................... vii 表目錄.....................................................x 圖目錄...................................................xiv 第一部份 : 新型抗嘔吐藥物之合成研究 第一章 緒論................................................1 1.1前言....................................................1 1.2 5-HT3受體簡介..........................................2 1.3 5-HT3受體拮抗劑介紹....................................3 第二章 新型抗嘔吐藥物之合成研究............................6 2.1 研究動機...............................................6 2.2 結果與討論.............................................7 2.3 結論..................................................17 第三章 實驗部份 3.1 一般實驗方法..........................................18 3.2 抗嘔吐藥物之合成步驟..................................20 3.2.1 化合物2的合成步驟...................................20 3.2.2 化合物3的合成步驟...................................21 3.2.3 化合物4-11的合成步驟................................22 3.2.4 化合物12的合成步驟..................................28 3.2.5 化合物13的合成步驟..................................29 3.2.6 化合物14的合成步驟..................................30 3.2.7 化合物15-19的合成步驟...............................31 3.2.8 化合物24的合成步驟..................................34 3.2.9 化合物27的合成步驟..................................36 第四章 參考文獻...........................................38 第二部份 : 樟腦衍生之二元醇及β-胺基硫醇為掌性配基於 不對稱碳-碳鍵生成反應之研究 第一章 緒論...............................................39 1.1 簡介..................................................39 1.2 不對稱碳-碳鍵生成反應簡介.............................44 第二章 掌性鈦錯合物催化不對稱腈醇化反應...................49 2.1 文獻回顧..............................................49 2.2 研究動機 .............................................64 2.3 結果與討論............................................65 2.4 結論..................................................80 第三章 不對稱乙烯基鋅加成反應.............................81 3.1 文獻回顧..............................................81 3.2 研究動機..............................................92 3.3 結果與討論............................................95 3.4 結論.................................................109 第四章 實驗部份..........................................110 4.1 一般實驗方法.........................................110 4.2.1 配基33的合成步驟...................................112 4.2.2 配基34的合成步驟...................................113 4.2.3 掌性鈦錯合物催化不對稱腈醇化反應實驗步驟...........114 4.3 不對稱乙烯基鋅加成反應實驗步驟.......................122 第五章 參考文獻..........................................133 附錄一 核磁共振光譜圖....................................138 附錄二 高壓液相層析圖....................................205

    第一部份 : 新型抗嘔吐藥物之合成研究
    1.Coates, A. Eur. J. Cancer 1983, 19, 203.
    2.Wit, R. D.; Aapro, M.; Blower, P. R. Cancer Chemother. Pharmcol. 2005, 56, 231.
    3.Clark, R. D.; Miller, A. B.; Berger, J.; Repke, D. B.; Weinhardt, K. K.; Kowalczyk, B. A.; Eglen, R. M.; Boonhaus, D. W.; Lee, C. H.; Michel, A. D.; Smith, W. L.; Wong, E. H. F. J. Med. Chem. 1993, 36, 2546.
    4.Hesketh, P. J. Support Care Cancer 1994, 2, 286.
    5.Tavorath, R.; Hesketh, P. J. Drugs 1996, 52, 639.
    6.Mariccq, A. V.; Peterson, A. S.; Brake, A. J.; Mymers, R. M.; Julius, D. Science 1991, 254, 432.
    7.Barnes, N. M.; Hales, T. G.; Lummis, S. C. R.; Peters, J. A. Neuropharmcol. 2009, 56, 273.
    8.Thompson, A. J.; Lummis, S. C. Curr. Pharmaceut. Design 2006, 12, 3615.
    9.Kamm, M. A. Alim. Pharmacol. Therap. 2002, 16, 343.
    10.Gaddum, J. H.; Picarelli, Z. P. Pharmcol. 1957, 12, 323.
    11.Forzard, J. R. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmcol. 1984, 326, 36.
    12.Hesketh, P. J. Cancer Invest. 2000, 18, 163.
    13.Hibert, M. F.; Hoffmann, R.; Miller, R. C.; Car, A. A. J. Med. Chem. 1990, 33, 1594.
    14. Oo, T. H.; Hesketh, D. J. Nat. Clin. Pract. Oncol. 2005, 2, 196.
    15. Facey, G. A.; Connolly, T. J.; Benimon, C.; Durst, T. Can. J. Chem. 1996, 74, 1844.

    第二部份 : 樟腦衍生之二元醇及β-胺基硫醇為掌性配基於
    不對稱碳-碳鍵生成反應之研究
    1. Meijer, E. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3783.
    2. Flack, H. D. Acta Cryst. 2009, A65, 371.
    3. Abell, J. P.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15118.
    4. Talor, M. S.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1520.
    5. Jarvo, E. R.; Miller, S. J. Tetrahedron 2002, 58, 2481.
    6. Allemann, C.; Gordillo, R.; Clemente, F. R.; Cheong, P. H. Y.; Houk, K. N. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 558.
    7. Dalko, P. I.; Moisam, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726.
    8. Notz, W.; Tanaka, F., Barbars III, C. F. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 580.
    9. Akiyama, T.; Katoh, T.; Mori, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1.
    10. Ooi, T.; Maruoka, K. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 526.
    11. Ooi, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2003, 103, 3013.
    12. Hashimoto, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656.
    13. Ooi, T.; Kameda, M.; Taniguchi, M.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9685.
    14. Masamune, S; Choy, W.; Kerdesky, F. A.; Imperiali, B. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1566.
    15. Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127.
    16. Mahrwald, R. Chem. Rev. 1999, 99, 1095.
    17. Johnson, J. S.; Evans, D. A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 325.
    18. Saito, S.; Yamamoto, H. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 570.
    19. Abiko, A. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 387.
    20. Carreira, E. M.; Lee, W.; Singer, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3649.
    21. Uraguchi, D.; Sakaji, S.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12392.
    22. Arai, T.; Watanabe, M.; Yamagisawa, A. Org. Lett. 2007, 9, 3595.
    23. Trost, B. M.; Yeh, V. S. C.; Ito, H.; Bremeyer, N. Org. Lett. 2002, 4, 2621.
    24. Evans, D. A.; Seidel, D.; Rueping, M.; Lam, H. W.; Shaw, J. T.; Downey, C. W. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12692
    25. Zhang, W.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 286.
    26. Loh, T. P.; Zhou, J. R.; Yin, Z. Org. Lett. 1999, 1, 1855.
    27. Lu, J.; Ji, S. J.; Teo, Y. C.; Loh, T. P. Org. Lett. 2005, 7, 159.
    28. Mukherjee, S.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11336.
    29. Hanawa, H.; Hashimoto, T.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1708.
    30. Kinnaird, J. W.; Ng, P. Y.; Kubota, K.; Wang, X.; Leighton, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7920.
    31. Mikami, K.; Shimizu, M. Chem. Rev. 1992, 92, 1021.
    32. Zheng, K.; Shi, J.; Liu, X.; Feng, X. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15770.
    33. Ruck, R. T.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2882.
    34. Zhao, J. F.; Tsui, H. Y.; Wu, P. J.; Lu, J.; Loh, T. K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16492.
    35. JØregensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558.
    36. Rymond, S.; Cosy, J. Chem. Rev. 2008, 108, 5359.
    37. Yamashita, Y.; Saito, S.; Ishitani, H.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3793.
    38. North, M. Synlett 1993, 807.
    39. Brown, R. F. C.; Jackson, W. R.; McCarthy, T. D. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2149.
    40. Brown, R. F. C.; Donohue, A. C.; Jackson, W. R.; McCarthy, T. D. Tetrahedron 1994, 50, 13739.
    41. Contemporary Drug Synthesis, Li, J. J.; Johnson, D. S.; Sliskovic, D. R.; Roth, B. D., John Wiley & Sons Inc, 2004.
    42. Bredig, G.; Fiske, W. S. Biochem. Z. 1912, 229, 7.
    43. Bredig, G.; Minaeff, M.; Biochem. Z. 1932, 249, 241.
    44. Effenberger, F.; Jager, J. J. Org. Chem. 1997, 62, 3867.
    45. Oku, J. I.; Inoue, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 229.
    46. Asada, S.; Kobayashi, Y.; S. Inoue, S. Makromol. Chem. 1985, 186, 1755.
    47. Wen, Y.; Huang, X.; Huang, J.; Xiong, Y.; Qin, B.; Feng, X. Synlett. 2005, 16, 2445.
    48. North, M.; Usanov, D. M.; Young, C. Chem. Rev. 2008, 108, 5146.
    49. Wang, W.; Liu, X.; Lin, L.; Feng, X. Eur. J. Org. Chem. 2010, 4751.
    50. Narasaka, K.; Yamada, T.; Minamikawa, H. Chem. Lett. 1987, 2073.
    51. Hayashi, M.; Miyamoto, Y.; Inoue, T.; Oguni, N. J. Org. Chem. 1993, 58, 1515.
    52. Jiang, Y.; Gong, L.; Feng, X.; Hu, W. Pan, W.; Li, Z.; Mi, A. Tetrahedron 1997, 53, 14327.
    53. Tararov, V. I.; Hibbs, D. E.; Hursthouse, M. B.; Ikonnikov, N. S.; Malik, K. M. A.; North, M.; Orizu, C.; Belokon, Y. N. Chem. Commun. 1998, 387.
    54. Belokon, Y. N.; Caveda-Cepas, S.; Green, B.; Ikonnikov, N. S.; Khrustalev, V. N.; Larichev, V. S.; Moscalenko, M. A.; North, M.; Orizu, C.; Taraov, V. I.; Tasinazzo, M.; Timofeeva, G. I.; Yashkina, L. V. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3968.
    55. Yang, F.; Wei, S.; Chen, C. A.; Xi, P.; Yang, L.; Lan, J.; Gau, H. M.; You, J. Chem. Eur. J. 2008, 14, 2223.
    56. Bolm, C.; Muller, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1625.
    57. Hwang. C. D.; Hwang, D. R.; Uang, B. J. J. Org. Chem. 1998, 63, 6762.
    58. Chang, C. W.; Yang, C. T.; Hwang. C. D.; Uang, B. J. Chem. Commun. 2002, 54.
    59. 許筑婷，博士論文，國立清華大學，2010年。
    60. Martin, V. S.; Woodard, S. S.; Katsuki, T.; Yamada, Ikeda, M.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237.
    61. Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.; Sharpless, K.B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.
    62. Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551.
    63. Corey, E. J.; Bakshi, R. K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 611.
    64. Oppolzer, W; Radinov, R. N. Helv. Chim. Acta 1992, 75, 10.
    65. Chen, Y. K.; Lurain, A. E.; Walsh, P. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12225.
    66. Lurain, A. E.; Walsh, P. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10677.
    67. Wipf, P.; Ribe, S. J. Org. Chem. 1998, 63, 6454.
    68. Tseng, S. L.; Yang, T. K. Tetrahedron : Asymmetry 2005, 16, 773.
    69. Shono, T.; Harada, T. Org. Lett. 2010, 12, 5270.
    70. Wu, S. L.; Wu, P. Y.; Uang, B. J. J. Org. Chem. 2007, 72, 5935.
    71. 鄭楹霓，碩士論文，國立清華大學，2008年。
    72. 吳學亮，博士論文，國立清華大學，2004年。
    73. Wu, P. Y.; Wu, H. L.; Uang, B. J. J. Org. Chem. 2006, 71, 833.
    74. Wu, P. Y.; Wu, H. L.; Shen, Y. Y.; Uang, B. J. Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 1832.
    75. Wu, P. Y.; Wu, H. L.; Shen, Y. Y.; Uang, B. J. J. Org. Chem. 2008, 73, 6447.
    76. 楊博堯，碩士論文，國立清華大學，2010年。
    77. Kitamura, M.; Okada, S.; Suga, S.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028.
    78. Yamakawa, M.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6327.

    無法下載圖示 全文公開日期 本全文未授權公開 (校內網路)
    全文公開日期 本全文未授權公開 (校外網路)

    QR CODE