具抑制第一號介白素生合成潛力之2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物及其類似物之合成研究

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研究生：	王坤鵬 Kung-Pern Wang
論文名稱：	具抑制第一號介白素生合成潛力之2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物及其類似物之合成研究 Synthesis of 2,4-Diaryl-5-pyridinylimidazoles and Related Compounds -Potential p38 Kinase Inhibitors Regulating Gene Expression of Interleukin-1
指導教授：	劉行讓 Prof. Hsing-Jang Liu
口試委員:
學位類別：	碩士 Master
系所名稱：	理學院 - 化學系 Department of Chemistry
論文出版年：	2004
畢業學年度：	92
語文別：	中文
論文頁數：	252
中文關鍵詞：	咪唑類化合物、第一號介白素、生合成、類風濕性關節炎、發炎反應、抑制劑、前發炎細胞激素
外文關鍵詞：	pro-inflammatory cytokine, IL-1 β, mitogen-activated protein kinases, p38 Mitogen Activated Protein Kinases, lipopolysaccharides, interleukin-1 β
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本論文主要分為兩部份:首先報導一個在2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物合成中，具備高效率和高度通用性之合成途徑。此方法可輕易的製備一系列2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物及在咪唑骨架五號碳上具不同氮雜環取代之2,4-二芳香基咪唑類化合物。首先我們利用市售之甲基吡啶作為起始物製備化合物10，經簡單氧化反應後可得到雙酮化合物 8，在此之後我們選擇性的利用市售具不同官能基之苯甲醛與雙酮化合物8進行合環反應，得到所需要的咪唑類骨架化合物4。此方法可在兼具產率和便利性的情形下，快速合成一系列具不同官能基取代的咪唑類化合物作為生物活性測試之用
由於在先前的生物活性測試之中，我們發現在咪唑骨架五號碳上吡啶基對此化合物的生物活性有極大影響，所以我們希望能合成於咪唑骨架的五號碳上具15N同位素之2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物，此類化合物可供科學家在抑制p38 kinase作用機制上的釐清。首先我們利用市售之一般吡啶作為起始物，我們先以吡啶製備4-bromo pyridine 化合物41，之後利用Sonogashira coupling 反應得到一個具diaryl acetylene結構之化合物 40，之後將此三鍵化合物氧化可得到如第一部份所述之雙酮前驅物 8，接下來利用第一部份所述的方法進行縮合反應，即可得到我們所需的2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物。基於此反應的成功，我們相信必可同樣應用於具15N同位素之2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物的合成上。以上所述之各項內容將詳列於本論文中

The first chapter of this thesis describes the generation of a focused library of 2,4,5-triarylimidazoles and the screening of biological activities of the members thereof. Starting with substituted methyl benzoates, treatment with 4-lithium picolinate gave diaryl ketone 10. Subsequent oxidation of ketone 10 with selenium dioxide then furnished diketone 8 which was exposed to excess ammonium acetate and various functionalized benzaldehydes to both generate the central imidazole ring as well as install the C-2 aryl group present in compound 4. Following this extremely robust, convenient, and high yielding synthetic protocol, a large number of 2,4-diaryl-5-(2-pyridinyl)imidazoles, 2,4-diaryl-5-(3-pyridinyl)imidazoles, and other analogous 2,4-diarylimidazoles containing various C-5 attached heterocycles were synthesized. The screening of members of this focused library revealed a number of compounds possessing antineoplastic activity.

The second chapter of this thesis delineates the effort to develop a synthetic process amenable towards the generation of N-15 labeled members of above mentioned focused library. As such, Sonogashira coupling of 4-bromopyridine 41, synthesized from pyridine via a series of manipulations, with substituted arylacetylenes furnished diarylacetylenes 49. Oxidation of the carbon-carbon triple bond in 49 with potassium permanganate gave dikeone 8 which allowed for a convergence with the above described synthetic protocol for the generation of members of the focused library. The details of this and the above mentioned research is contained herein.

目  錄
中文摘要……………………………………………………………   I
英文摘要………………………………………………………………  III
謝誌…………………………………………………………………….   V
縮寫對照表………………………………………………………...  VI
目錄…………………………….……………………………………...  VII
流程之目錄…………………………………………………………….  XII
式之目錄…………………………………………………………….... XIII
表之目錄……………………………………………………………… XIV
圖之目錄………………………………………………………………  XV
第一章     緒論………………………………………………………….    1
第二章     結果與討論…………………………………………………   13
2.1     2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物合成途徑的改良及其
類似物之合成……………………………………………….   13
   2.1.1  2,4-二芳香基-5-(2-吡啶基)咪唑類化合物之合成研究  18
   2.1.2  2,4-二芳香基-5-(3-吡啶基)咪唑類化合物之合成研究  27
   2.1.3  2,4-二芳香基-5-(4-吡啶基)咪唑類化合物之合成研究  29
       2.1.4  其他於五號碳上具不同氮雜環取代之2,4-二芳香基
             咪唑類化合物之合成研究…………………………...   30

    2.2  2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合物及其類似物之生物活
     性測試數據及其結構與活性之關聯性歸納……………….   31
    2.3  具氮15同位素標記之2,4-二芳香基-5-吡啶基咪唑類化合
        物合成途徑之研究………………………………………….   36
第三章  結論………………………………………………………….   37
第四章  實驗部份…………………………………………………….   39
4.1  一般實驗方法……………………………………………….   39
    4.2  實驗步驟及光譜資料……………………………………….   42
        4.2.1  化合物14的合成…………………………………….   42
        4.2.2  化合物15的合成…………………………………….   43
        4.2.3  化合物16的合成…………………………………….   44
        4.2.4  化合物18及18a的合成…………………………….   45
        4.2.5  化合物19的合成…………………………………….   46
        4.2.6  化合物20a的合成……………………………………   47
        4.2.7  化合物20b的合成……………………………………   48
        4.2.8  化合物20c的合成……………………………………   49
        4.2.9  化合物20d的合成……………………………………   50
        4.2.10 化合物20e的合成……………………………………   51
        4.2.11 化合物20f的合成……………………………………   52
4.2.12 化合物20g的合成……………………………………   53
4.2.13 化合物20h的合成……………………………………   54
4.2.14 化合物20i的合成…………………………………….   55
4.2.15 化合物20j的合成…………………………………….   56
4.2.16 化合物21a的合成……………………………………   57
4.2.17 化合物21b的合成……………………………………   58
4.2.18 化合物22及22a的合成………………………………   59
4.2.19 化合物23及23a的合成……………………………..   60
4.2.20 化合物24的合成……………………………………..   61
4.2.21 化合物25a的合成……………………………………   62
4.2.22 化合物25b的合成……………………………………   63
4.2.23 化合物25c的合成……………………………………   64
4.2.24 化合物25d的合成……………………………………   66
4.2.25 化合物25e的合成……………………………………   67
4.2.26 化合物25f的合成……………………………………   68
4.2.27 化合物26的合成…………………………………….   69
4.2.28 化合物27a的合成……………………………………   70
4.2.29 化合物27b的合成……………………………………   71
4.2.30 化合物28的合成……………………………………...   72
4.2.31 化合物29a的合成……………………………………   73
4.2.32 化合物29b的合成……………………………………   74
4.2.33 化合物30的合成……………………………………..   75
4.2.34 化合物31的合成……………………………………..   76
4.2.35 化合物32a的合成……………………………………   77
4.2.36 化合物32b的合成……………………………………   78
4.2.37 化合物32c的合成……………………………………   79
4.2.38 化合物32d的合成……………………………………   80
4.2.39 化合物32e的合成……………………………………   81
4.2.40 化合物32f的合成……………………………………   82
4.2.41 化合物32g的合成……………………………………   83
4.2.42 化合物32h的合成……………………………………   84
4.2.43 化合物32i的合成…………………………………….   86
4.2.44 化合物34及34a的合成……………………………...   87
4.2.45 化合物35的合成……………………………………..   88
4.2.46 化合物36a的合成…………………………………….   89
4.2.47 化合物36b的合成…………………………………….   90
4.2.48 化合物37a的合成…………………………………….   91
4.2.49 化合物37b的合成…………………………………….   92
4.2.50 化合物38a的合成…………………………………….   93
4.2.51 化合物38b的合成…………………………………….   95
4.2.52 化合物39的合成……………………………………..   96
4.2.53 化合物40的合成……………………………………..   97
4.2.54 化合物41的合成……………………………………..   98
4.2.55 化合物42的合成……………………………………..   99
4.2.56 化合物43的合成..…………………………………….  100
4.2.57 化合物44的合成..…………………………………….  101
4.2.58 化合物45的合成..…………………………………….  102
4.2.59 化合物47及48的合成..………………………………  102
第五章  參考文獻……………………………………………………  105
附錄…………………………………………………………………...  108

                                

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