溫感性水膠複合材料於植入式骨組織再生應用之研究

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研究生：	林才祐 Lin, Tsai-Yu
論文名稱：	溫感性水膠複合材料於植入式骨組織再生應用之研究 Thermo-sensitive hydrogel composite for implant application in bone regeneration
指導教授：	朱一民 Chu, I-Ming
口試委員:	李文福 Lee, Wen-Fu 姚少凌 Yao, Chao-Ling 鍾仁傑 Chung, Ren-Jei 陳進富 Chen, Jin-Fu
學位類別：	博士 Doctor
系所名稱：	工學院 - 化學工程學系 Department of Chemical Engineering
論文出版年：	2014
畢業學年度：	102
語文別：	中文
論文頁數：	103
中文關鍵詞：	溫感水膠、硬骨、軟骨、複合材料、再生
外文關鍵詞：	thermogel, bone, cartilage, composite, regeneration
相關次數：	點閱：2 下載：0
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本研究主要探討以可降解性之溫感性水膠，如聚乙二醇-聚乳酸/甘醇酸之雙團聯共聚物，應用於軟硬骨組織再生中之可能性評估。實驗以開環聚合法，製備多種聚乙二醇-聚酯雙團聯共聚物，經由生物相容性評估後，篩選出聚乙二醇-聚乳酸/甘醇酸（mPEG-PLGA），聚乙二醇-聚乳酸/戊內酯（mPEG-PVLA），聚乙二醇-聚乳酸/己內酯（mPEG-PCLA）等三種材料，進行後續之兔子軟硬骨缺損模式試驗。硬骨缺損模式中：先經由四週之評估期後，結果顯示mPEG-PLGA組之硬骨再生能力優於mPEG-PVLA組。因此，後續實驗更進一步的將mPEG-PLGA複合對骨母細胞生長有活性之生醫材料，如：氫氧基磷灰石（Hydroxyapatite, HAp），三鈣磷酸鹽（β-tricalcium phosphate, TCP）。評估複合植入材之物理/化學性質與生物相容性後，植入兔子大腿骨非癒合型之骨缺損之中。植入三個月之後，犧牲動物體，並以電腦斷層掃瞄(μCT)，骨質密度儀(BMD)，組織切片染色分析。初步結果顯示，mPEG-PLGA複合HAp/TCP(7:3)者，其骨組織再生最優。軟骨缺損模式中：選用mPEG-PCLA複合膠原蛋白二型或TGFβ-3生長因子之複合植入材，植入兔子膝蓋軟骨缺損之中。八週之評估期後，犧牲動物體，並以組織切片染色分析。初步結果顯示，其對軟骨修復有明顯效果。綜由上述之研究成果顯示：溫度敏感型聚乙二醇-聚酯類之雙團聯共聚物，可簡易複合式多種具骨誘導因子，如HAp，TCP與TGF-β3，並且對軟硬骨缺損有修復之成效，適合於臨床醫療上開發。

The objective of this research was to discuss the biodegradable thermo-sensitive hydrogel, such as methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactic-co-glycolic acid), mPEG550-PLGA1405, applies to bone tissue regeneration. Several diblock copolymers were synthesized undergoing ring-opening polymerization process. After biocompatibility test, we chose mPEG-PLGA, mPEG-PVLA ( methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactic acid-co-valerolactone) and mPEG-PCLA ( methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactic acid-co- caprolactone) to utilize in rabbit bone defect model. Four weeks later, the result of bone defect regeneration revealed the mPEG-PLGA implant experiments were superiorly than mPEG-PVLA implant experiments. Moreover, mPEG-PLGA were blending with hydroxyapatite (HAp), β-tricalcium phosphate (TCP) to form into a implant composite for rabbit non-union critical-size model. X-ray evaluated bone formation every four weeks postoperatively. The rabbits were sacrificed 12 weeks postoperatively then their femur bones were harvested for micro-computed tomography(μCT), bone mineral density (BMD) and histology study. The results validated the usage mPEG-PLGA/HAp/TCP(7:3) as bone graft substitute. We chose mPEG-PCLA with collagen type II or TGFβ-3 for rabbit cartilage defect model. After eight weeks implant, the rabbits were sacrificed and evaluated by histology. The results validated mPEG-PCLA/collagen type II/ TGF-β3 composites can enhance cartilage repair. Summarily, the biodegradable thermo-sensitive mPEG-poly ester copolymer composites were suitable for bone/cartilage tissue regeneration.

目錄
摘要    I
Abstract    III
目錄    IV
圖目錄    VII
表目錄    X
第一章  文獻回顧    1
1.1 生醫材料簡介    1
1.2 組織工程（Tissue Engineering）與生醫高分子材料    2
1.3 藥物釋放系統 （Drug Delivery Systems, DDS）    3
1.4 水膠材料簡介與種類    6
1.5 溫度敏感性水膠（Thermo-sensitive Hydrogels）    9
1.5.1 聚異丙基丙烯醯胺型水膠（Poly(N-substituted acrylamide)-based block copolymer hydrogels）    10
1.5.2 聚環氧乙烯/聚環氧丙烯型水膠（PEO/PPO-based block copolymer hydrogels）    11
1.5.3 聚乙二醇/聚酯型水膠（PEG/polyester-based block copolymer hydrogels）    12
1.5.4 聚乙二醇/聚肽型水膠（PEG/polypeptide-based block copolymer hydrogels）    17
1.5.5 溫度敏感性水膠之應用    18
1.6 骨組織    20
1.6.1 骨組織之骨重塑（Bone Remodeling）    21
1.6.2 骨生成蛋白因子（Bone Morphogenetic Protein-2，BMP-2）    22
1.6.3 骨缺損（Bone Defect）    23
1.6.4 骨替代物（Bone Substitute）    23
1.7 軟骨組織    25
1.7.1 軟骨再生（Cartilage Regeneration）    26
第二章  研究動機與目的    27
第三章  實驗儀器與設備    30
實驗藥品    30
實驗儀器    32
第四章  實驗步驟與方法    34
4.1 實驗設計    34
4.2 mPEG550-polyester1405雙團鏈共聚合物之合成    35
4.2.1 mPEG550-poly（lactic-co-glycolic acid）1405 ，mPEG-PLGA雙團鏈共聚合物之合成    36
4.2.2 mPEG550-poly（lactic acid-co-β-propiolactone）1405 ，mPEG-PPLA雙團鏈共聚合物之合成    37
4.2.3 mPEG550-poly（lactic acid-co-δ-valerolactone）1405 ，mPEG-PVLA雙團鏈共聚合物之合成    38
4.2.4 mPEG550-poly（lactic acid-co-ε-caprolactone）1405 ，mPEG-PCLA雙團鏈共聚合物之合成    39
4.2.5 mPEG550-poly（lactic acid-co-γ-thiobutyrolactone）1405 ，mPEG-PSLA雙團鏈共聚合物之合成    40
4.3 mPEG550-polyester1405雙團鏈共聚合物之鑑定與分析比較    41
4.3.1 NMR分析原理與測定方法    41
4.3.2 GPC分析原理與測定方法    42
4.3.3 LCST分析原理與測定方法    42
4.3.4 流變儀分析原理與測定方法    43
4.3.5 粒徑分析原理與測定方法    43
4.3.6 臨界微胞濃度（CMC）分析原理與測定方法    44
4.3.7 生物相容性分析    45
4.3.7.1 細胞毒性分析    46
4.3.7.2 溶血試驗分析    47
4.3.7.2.1 原理    47
4.3.7.2.1 標準曲線    48
4.3.7.2.2 全血品質鑑定    48
4.3.7.2.3 全血血紅素測定    49
4.3.7.2.4 溶血試驗測定    49
4.3.8 動物試驗    50
4.3.8.1 初期動物試驗-骨缺損模式驗證水膠之可行性（Pilot Study）    50
4.3.8.1 動物試驗-非癒合型骨缺損模式    51
4.3.8.2 動物試驗-膝蓋軟骨缺損模式    52
第五章  結果與討論    53
5.1 雙團鏈共聚合物之溫感性水膠合成反應討論    54
5.1.1 NMR鑑定    55
5.1.1.1 mPEG-PLGA NMR圖譜    55
5.1.1.2 mPEG-PPLA NMR圖譜    56
5.1.1.3 mPEG-PVLA NMR圖譜    57
5.1.1.4 mPEG-PCLA NMR圖譜    58
5.1.1.5 mPEG-PSLA NMR圖譜    59
5.1.2 GPC分析分子量    61
5.1.3 LCST分析溫感特性    62
5.1.4 黏彈特性分析    64
5.1.5 臨界微胞濃度分析    66
5.1.6 微胞粒徑分析    67
5.1.7 結論    68
5.2初期動物試驗-骨缺損模式驗證水膠之可行性（Pilot Study）    69
5.2.1 MTT細胞毒性分析    69
5.2.2 Hemolysis test溶血試驗分析    71
5.2.3 動物試驗    72
5.2.4 結論    74
5.3水膠複合材料之非癒合型骨缺損動物模式試驗（non-union critical size defect animal model ）    75
5.3.1 mPEG-PLGA複合材料製備    75
5.3.2 mPEG-PLGA複合材料鑑定HAp與TCP成分    78
5.3.3 Hemolysis test溶血試驗分析水膠複合材料    80
5.3.4水膠複合材料體外降解分析    81
5.3.5水膠複合材料流變性質    83
5.3.6非癒合型骨缺損動物模式試驗（non-union critical size defect animal model ）[39]    85
5.3.7 結論    88
5.4水膠複合材料之膝蓋軟骨缺損動物模式試驗（knee cartilage defect animal model）    89
5.4.1水膠合成與製備    89
5.4.2溫感水膠之成膠行為（sol-gel-sol）    90
5.4.3 mPEG-PCLA溫感水膠之體外降解試驗    91
5.4.4 mPEG-PCLA溫感水膠之體外生物相容性（MTT assay）    93
5.4.5膝蓋軟骨缺損動物模式試驗（knee cartilage defect animal model）    94
5.4.6結論    96
第六章  結論與未來展望    97
第七章  參考文獻    99
 
圖目錄
第一章
圖1. 1 人工髖關節與其植入處示意圖    1
圖1. 2 組織工程三要件    3
圖1. 3 不同藥物釋放系統的型態    4
圖1. 4 PLGA高分子水解後新陳代謝示意圖    5
圖1. 5 溫度敏感性水膠之化學結構式    10
圖1. 6 溫感性水膠PNIPAm於微機電製程中之應用    11
圖1. 7 ABA三團鏈共聚合物型溫感性水膠結構式    12
圖1. 8 PEG-PLLA-PEG之gel-to-sol轉換    13
圖1. 9 PEG-PLGA-PEG之sol-gel-sol相轉換    14
圖1. 10 具溫感特性之雙團練聚合物    14
圖1. 11 雙團鏈溫感性水膠    15
圖1. 12 相同親水基鏈段時，疏水鏈段長度對相轉換之影響    16
圖1. 13 相同親水基鏈段時，疏水鏈段長度對相轉換之影響    17
圖1. 14 mPEG-PLGA體外降解試驗    17
圖1. 15 core-shell結構    19
圖1. 16 細胞薄層膜於再生醫學上之研究    20
圖1. 17 骨骼組織    20
圖1. 18 骨母細胞與蝕骨細胞於骨組織重塑中過程    21
圖1. 19 骨生長之訊號傳遞關係    22
圖1. 20 自體移植與異體移植之效果差異性    24
圖1. 21 各式不同骨取代物對骨生長的效能    25
第四章
圖4. 1 反應裝置圖    36
圖4. 2 mPEG-PLGA雙團鏈共聚合物之合成    37
圖4. 3 mPEG-PPLA雙團鏈共聚合物之合成    38
圖4. 4 mPEG-PVLA雙團鏈共聚合物之合成    38
圖4. 5 mPEG-PCLA雙團鏈共聚合物之合成    39
圖4. 6 mPEG-PSLA雙團鏈共聚合物之合成    40
圖4. 7 微胞於溫度變化時體積變化之示意圖    43
圖4. 8 微胞形成示意圖    44
圖4. 9 MTT反應示意圖    46
圖4. 10 非癒合型骨缺損模式建立    52

第五章
圖5. 1 mPEG-PLGA之1H-NMR    55
圖5. 2 mPEG-PPLA之1H-NMR    56
圖5. 3 mPEG-PVLA之1H-NMR    57
圖5. 4 mPEG-PCLA之1H-NMR    58
圖5. 5 mPEG-PSLA之1H-NMR    59
圖5. 6 雙團鏈共聚合物之LCST    62
圖5. 7 溫感性水膠之黏度對溫度之變化關係    64
圖5. 8 mPEG-PLGA之CMC分析    66
圖5. 9 溫感性水膠之MTT細胞毒性分析    70
圖5. 10 溫感性水膠之溶血試驗    71
圖5. 11 骨缺損大小約為5mm×2mm    72
圖5. 12 mPEG-PLGA 組織圖（紅色圈圈位置為植入處）    73
圖5. 13 mPEG-PLGA  H&E staning（40X）    73
圖5. 14 mPEG-PVLA 組織圖（紅色圈圈位置為植入處）    73
圖5. 15 mPEG-PVLA  H&E staning（40X）    73
圖5. 16 mPEG-PLGA混合陶瓷粉末比例示意圖    77
圖5. 17 Bone Glue植入塊材    77
圖5. 18 水膠複合材料之XRD分析    78
圖5. 19 水膠複合材料之溶血試驗    80
圖5. 20 水膠複合材料降解之重量損失    82
圖5. 21 水膠複合材料，殘餘高分子之分子量變化    82
圖5. 22 mPEG-PLGA+HAp/TCP複合材料之Storage modulus與Loss modulus    83
圖5. 23 mPEG-PLGA+HAp/TCP複合材料之Complex viscosity    84
圖5. 24 水膠複合材料植入    85
圖5. 25 Defect 組試驗    85
圖5. 26 自體骨組試驗    85
圖5. 27 自體骨組之X-ray，組織圖，與CT觀察圖    86
圖5. 28 水膠複合材料mPEG-PLGA+HAp/TCP 7 :3組之X-ray，組織圖，與CT觀察圖    86
圖5. 29 水膠複合材料mPEG-PLGA+HAp/TCP 5 :5組之X-ray，組織圖，與CT觀察圖    86
圖5. 30 水膠複合材料mPEG-PLGA+HAp/TCP 3 :7組之X-ray，組織圖，與CT觀察圖    87
圖5. 31 水膠複合材料植入12週後之動物實驗結果。    87
圖5. 32 不同LA/CL比例之mPEG-PCLA溫感水膠之sol-gel-sol相圖    90
圖5. 33 mPEG-PCLA溫感水膠體外降解，材料之重量損失    92
圖5. 34 mPEG-PCLA溫感水膠體外降解，殘餘高分子之分子量變化    92
圖5. 35 mPEG-PCLA與mPEG-PLGA溫感水膠體外降解，降解溶液之pH變化    93
圖5. 36 mPEG-PCLA 生物相容性（MTT assay）    94
圖5. 37 mPEG-PCLA水膠之動物試驗 組織切片    95


 
表目錄
第一章
表1. 1 PLGA之藥物釋放系統研究近況    6
表1. 2 水膠高分子材料於生醫上的應用    7
表1. 3 水膠可接受的不同刺激訊號分類    9
第四章
表4. 1 mPEG-PCLA溫感水膠合成進料劑量    40
表4. 2 溶血指數對溶血之判定    50
第五章
表5. 1 mPEG-PLGA於1H-NMR中各氫原子的位置    56
表5. 2 mPEG-PPLA於1H-NMR中各氫原子的位置    57
表5. 3 mPEG-PVLA於1H-NMR中各氫原子的位置    58
表5. 4 mPEG-PCLA於1H-NMR中各氫原子的位置    59
表5. 5 mPEG-PSLA於1H-NMR中各氫原子的位置    60
表5. 6 共聚合物分子量    61
表5. 7 溫感性水膠之溶液性質    67
表5. 8 生醫材料應用骨取代物其優缺點分析    75
表5. 9 骨取代物之生醫材料商品    76
表5. 10 mPEG-PCLA系列溫感水膠之單體進料比與分子量鑑定    89

                                

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