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研究生： 黃韋翰
Wei-Han Hwang
論文名稱： 標的型高分子微胞於抗癌藥物釋放之研究
指導教授： 李育德
Yu-Der Lee
口試委員:
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 工學院 - 化學工程學系
Department of Chemical Engineering
論文出版年： 2005
畢業學年度： 93
語文別： 中文
論文頁數： 72
中文關鍵詞： 高分子微胞 、藥物釋放
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    • 在生醫製藥領域中，提升藥物療效及降低藥物對人體的副作用一直是藥物研究開發主要的方向之一，建立更有效的給藥途徑為達成此目標的方法之ㄧ。建立新的給藥途徑，是使用既有藥物，建立更能將藥物傳遞到患處的給藥途徑，相較之下，建立更有效的給藥途徑可大幅節省新藥在人體實驗和認證過程中所須的時間和經費。
    本研究利用總體聚合(bulk polymerization)合成出同時具有親水端與疏水端的兩性高分子，再利用接上一段具有胺基酸 (peptide) 結構的單體來形成共聚合物，讓兩性高分子除了能以微胞的的方式包覆藥物外，更可達到標定給藥途徑的效果。
    本研究中的兩性高分子是利用親水性及生物相容性良好的甲氧基聚乙二醇(poly(ethylene glycol))及具疏水性及生物可分解性的環己乙酯(ε-caprolactone)共聚合所形成，胺基酸 (peptide) 結構的單體選用可開環聚合(ring-opening polymerization)且生物相容性高的3-(O-benzyl)-L-serinylmorpholine-2,5-dione來進行共聚合，在水中形成微胞並包覆抗癌藥物。

    總目錄 總目錄……………………………………………………………………I 圖目錄…………………………………………………………………IV 表目錄…………………………………………………………………VI 第一章 緒論……………………………………………………………1 第二章 理論與文獻回顧………………………………………………4 2-1 奈米粒子與抗癌化學療法………………………………………4 2-2 可長時間停留在循環系統中的奈米粒子………………………6 2-3 標的釋放和粒子的關係…………………………………………8 2-3-1 粒子大小對標的釋放的影響………………………………8 2-3-2 粒子表面性質對標的釋放的影響…………………………9 2-4 奈米載體材料…………………………………………………11 2-5 Polymeric Micelle……………………………………………14 2-6 仿生輸送和具判斷力的藥物傳遞……………………………17 2-6-1 PECL用於藥物釋放的應用………………………………19 2-6-2 增加micelle的標的性…………………………………20 2-7 所包覆的抗癌藥物—Flutamide………………………………24 第三章 研究目的與動機……………………………………………25 第四章 實驗部分……………………………………………………27 4-1 實驗藥品……………………………………………………27 4-2 實驗儀器……………………………………………………29 4-3 實驗方法與流程圖…………………………………………30 4-3-1 實驗流程…………………………………………………30 4-3-2 合成PECL copolymer……………………………………31 4-3-3 合成3-(O-benzyl)-L-serinylmorpholine-2,5-dione 33 4-3-4 合成中間具有peptide結構的PECL copolymer………35 4-3-5 micelle製備流程…………………………………………37 4-4 性質測試………………………………………………………38 第五章 實驗結果與討論……………………………………………41 5-1 PECL結構分析與鑑定…………………………………………41 5-1-1 1H-NMR分析………………………………………………41 5-1-2 FTIR分析…………………………………………………42 5-1-3 GPC測量結果………………………………………………43 5-2 peptide單體結構分析與鑑定…………………………………45 5-2-1 中間產物b-O-Benzyl N-(bromoacetyl)-L-serine NMR分析…………………………………………………………45 5-2-2 3-(O-benzyl)-L-serinylmorpholine-2,5-dione NMR分析…………………………………………………………46 5-3 具有peptide單體的兩性高分子結構分析與鑑定…………49 5-3-1 1H-NMR分析………………………………………………49 5-3-2 GPC分析…………………………………………………50 5-3-3 酵素分解實驗……………………………………………52 5-3-4 臨界微胞濃度測試………………………………………53 5-3-5 藥物釋放測試……………………………………………55 5-3-6 降解測試…………………………………………………63 5-3-7 安定性測試………………………………………………65 第六章 結論…………………………………………………………67 第七章 參考文獻……………………………………………………69 圖目錄 圖2-1 腫瘤組織和奈米粒子穿越腫瘤內皮系統向外對流機制……4 圖2-2 兩性高分子微胞化過程………………………………………14 圖2-3 溫度敏感官能基於不同酸鹼值時的解離示意圖……………21 圖2-4 酵素破壞微胞結構釋放藥物示意圖…………………………22 圖2-5 多肽鏈的一般結構……………………………………………22 圖2-6 Flutamide的化學結構………………………………………24 圖4-1 實驗流程圖……………………………………………………30 圖4-2 PECL合成之流程圖……………………………………………31 圖4-3 3-(O-benzyl)-L-serinylmorpholine-2,5-dione合成流程33 圖4-4 具peptide結構之共聚物合成機制…………………………35 圖4-5 製備micelle流程圖…………………………………………37 圖5-1 500MHz 1H-NMR spectrum of mPEG-PCL……………………41 圖5-2 PECL的FTIR光譜圖…………………………………………42 圖5-3 1H-NMR of b-O-Benzyl N-(bromoacetyl)-L-serine……45 圖5-4 1H-NMR of peptide單體(萃取後)…………………………47 圖5-5 1H-NMR of peptide單體(流column後)…………………47 圖5-6 1H-NMR of peptide單體(改用DMSO為溶劑)……………48 圖5-7 1H-NMR of 具有peptide結構的PECL……………………50 圖5-8 1H-NMR of 具有peptide結構的PECL(3-8ppm放大)………50 圖5-9 Sample(A)加酵素前後的GPC測量圖…………………………53 圖5-10 Sample(C)加酵素前後的GPC測量圖………………………53 圖5-11 1：3.5：32 (A) CMC測量 by FL……………………………54 圖5-12 1：3.5：50 (B) CMC測量 by FL……………………………54 圖5-13 1：3.5：64 (C) CMC測量 by FL……………………………55 圖5-14 Flutamide濃度檢量線………………………………………56 圖5-15 Sample(A)藥物釋放圖………………………………………61 圖5-16 Sample(B)藥物釋放圖………………………………………61 圖5-17 Sample(C)藥物釋放圖………………………………………62 圖5-18 不同分子量對藥物釋放的影響………………………………62 圖5-19 不同sample對藥物釋放的影響(添加酵素)………………63 圖5-20 不同sample對降解的影響…………………………………64 圖5-21 添加酵素對降解的影響……………………………………65 圖5-22 安定性測試…………………………………………………66 表目錄 表2-1 不同組成比例的PECL對藥物包覆率的影響…………………20 表4-1 實驗藥品………………………………………………………27 表5-1 溫度改變對分子量的影響……………………………………43 表5-2 改變反應時間對分子量的影響………………………………44 表5-3 分子量計算……………………………………………………51 表5-4 不同藥物進料比對包覆效率的影響…………………………57 表5-5 粒徑分析(包覆藥物前)………………………………………58 表5-6 粒徑及包覆效率分析…………………………………………59

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